非布司他對(duì)痛風(fēng)病人三酰甘油水平的影響

吳欣,孫文艷,2,季愛昌,2,薛曉梅,李長(zhǎng)貴,2,3

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝性疾病科，山東 青島 266003； 2 山東省代謝性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室； 3 青島大學(xué)代謝病研究院)

近年來，高尿酸血癥與痛風(fēng)已成為繼糖尿病之后我國(guó)又一常見的代謝性疾病，患病率高達(dá)13.3%和1.1%，患病人數(shù)超過1.2億和1 700萬[1]。高尿酸血癥與痛風(fēng)病人中近60%合并高三酰甘油血癥(HTG)[2-3]。HTG不但可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，誘發(fā)急性胰腺炎，而且也是痛風(fēng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可以降低痛風(fēng)病人尿酸達(dá)標(biāo)率[4-7]。因此，關(guān)注三酰甘油(TG)影響因素，將TG長(zhǎng)期控制在正常范圍內(nèi)是痛風(fēng)長(zhǎng)期良好控制的基礎(chǔ)?！吨袊?guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019)》推薦，非布司他為中國(guó)痛風(fēng)病人降尿酸治療的一線用藥[8]，但非布司他對(duì)TG水平的影響報(bào)道不一[9-11]。故本研究選取298例痛風(fēng)病人，觀察非布司他治療期間TG水平的動(dòng)態(tài)變化，以明確非布司他治療對(duì)TG水平的影響?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象選擇

本研究為回顧性隊(duì)列分析，收集2016年9月—2020年9月就診于青島大學(xué)附屬醫(yī)院痛風(fēng)專病門診且符合納入要求的298例原發(fā)性痛風(fēng)病人的資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①已確診為痛風(fēng)且未服用降尿酸藥物或降尿酸藥物至少停服2周的病人；②單用非布司他降尿酸的病人；③降尿酸治療2～4周、6～8周、10～12周，各復(fù)診1次及以上的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：①降尿酸藥物治療前，TG≥2.3 mmol/L的病人；②合并糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、腎衰竭、惡性腫瘤等影響TG水平疾病者；③治療前或在治療過程中使用影響TG水平藥物者，如貝特類及他汀類降脂藥、降糖藥物、噻嗪類及ACEI/ARB類降壓藥、阿司匹林、糖皮質(zhì)激素等。本研究獲青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(QYFYWZLL26265)。

1.2 研究方法

收集所有研究對(duì)象的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、痛風(fēng)石情況、既往病史、家族痛風(fēng)病史以及肝腎功能、血糖、血脂、尿酸等生化指標(biāo)。將所有病人降尿酸治療2～4周、6～8周、10～12周的血清TG水平與治療前比較，明確病人TG水平的變化情況。為了消除治療前TG水平對(duì)降尿酸藥物治療后TG水平動(dòng)態(tài)變化的影響，根據(jù)2017年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃委員會(huì)制訂的《高甘油三酯血癥及其心血管風(fēng)險(xiǎn)管理專家共識(shí)》[12]，按照治療前TG水平將病人分為TG<1.7 mmol/L組(A組)以及1.7 mmol/L≤TG<2.3 mmol/L組(B組)，分別將兩組病人降尿酸治療2～4周、6～8周、10～12周時(shí)的TG水平與治療前比較。將所有病人降尿酸治療14～16 d時(shí)的肝腎功能、血糖、血脂、尿酸等生化指標(biāo)與治療前比較，明確降尿酸治療后病人是否還伴有除TG外其他生化指標(biāo)的變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 基線資料比較

入選的298例痛風(fēng)病人，TG<1.7 mmol/L組225例，1.7 mmol/L≤TG<2.3 mmol/L組73例。兩組間比較，年齡、肌酐(CREA)、血清尿酸(sUA)、腎小球?yàn)V過率(eGFR)、痛風(fēng)家族史、痛風(fēng)石、冠心病(CHD)差異無顯著意義(P>0.05)；1.7 mmol/L≤TG<2.3 mmol/L組的BMI、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、TG、膽固醇(CH)、血糖及脂肪肝、HTG發(fā)生率明顯高于TG<1.7 mmol/L組(t=2.135、3.542，Z=2.796～12.838，χ2=6.625、8.813，P<0.05)。見表1。

表1 兩組病人基線資料比較

2.2 非布司他治療12周內(nèi)TG水平的動(dòng)態(tài)變化

痛風(fēng)病人治療2～4周、6～8周時(shí)的TG水平分別為(1.68±0.78)、(1.57±0.64)mmol/L，均顯著高于治療前的(1.36±0.43)mmol/L(t=4.294、7.760，P<0.01)；治療10～12周時(shí)的TG水平為(1.39±0.45)mmol/L，與治療前比較差異無顯著性(P>0.05)。見圖1。

2.3 不同TG水平組病人非布司他治療12周內(nèi)TG水平的動(dòng)態(tài)變化

與治療前相比，**t=4.294、7.760，P<0.01。

對(duì)1.7 mmol/L≤TG<2.3 mmol/L組73例痛風(fēng)病人進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，病人治療2～4周時(shí)的TG水平為2.19(1.76，2.64)mmol/L，要明顯高于治療前的1.94(1.81，2.08)mmol/L(Z=3.794，P<0.01)；治療6～8周、10～12周時(shí)的TG水平則分別為1.96(1.69，2.38)、1.70(1.42，1.80)mmol/L，與治療前比較差異無顯著性(P>0.05)。見圖2。

2.4 第14～16天復(fù)診病人肝腎功能、血糖、血脂及尿酸的變化

第14～16天復(fù)診病人共151例。與治療前比較，非布司他治療14～16 d時(shí)，病人的sUA水平顯著降低(Z=10.587，P<0.01)，TG水平顯著升高(Z=4.988，P<0.01)，ALT、AST水平也顯著升高(Z=5.004、5.856，P<0.01)，CH、CREA、eGFR顯著改善(t=2.430，Z=3.330、3.932，P<0.05)，而血糖變化不明顯(P>0.05)。見表2。

A為病人TG<1.7 mmol/L組；B為1.7 mmol/L≤TG<2.3 mmol/L組。與治療前相比，##Z=3.794～6.814，P<0.01。

表2 非布司他治療14～16 d時(shí)病人肝腎功能、血糖、血脂及尿酸的變化(n=151)

3 討 論

痛風(fēng)是關(guān)節(jié)損傷和慢性腎臟疾病的常見病因，也是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。有研究證實(shí)，痛風(fēng)病人TG水平顯著高于非痛風(fēng)病人，并且痛風(fēng)病人較單純高尿酸血癥病人更易伴發(fā)HTG，高尿酸血癥與痛風(fēng)病人中近60%合并HTG[2-3，14-15]。此外，TG水平升高也會(huì)明顯增加sUA的水平，抑制腎臟尿酸排泄，增加痛風(fēng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[16]。有研究表明，尿酸與TG水平呈正相關(guān)[17]。非布司他能顯著降低痛風(fēng)病人sUA水平，但對(duì)于使用非布司他降尿酸治療早期TG水平的變化仍未明確[9-11,18]。故本研究對(duì)此進(jìn)行了探討。

本研究結(jié)果顯示，在痛風(fēng)病人中，非布司他治療2～4周、6～8周時(shí)的TG水平均較治療前明顯升高，而治療10～12周時(shí)的TG水平則變化不明顯。與本研究結(jié)果不同，ZIGA-SMAJIC等[11]對(duì)25例使用非布司他治療3～6個(gè)月病人進(jìn)行的回顧性分析結(jié)果顯示，與治療前相比，降尿酸治療3個(gè)月時(shí)，TG水平明顯降低，但持續(xù)治療6個(gè)月后差異無顯著性。

分析研究結(jié)果不一致的原因可能是，ZIGA-SMAJIC等[11]的研究觀測(cè)時(shí)間窗為非布司他治療3個(gè)月和6個(gè)月，而本研究觀測(cè)時(shí)間窗為非布司他治療2～4周、6～8周和10～12周。提示需要進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的前瞻性或回顧性研究，以明確長(zhǎng)時(shí)間服用非布司他對(duì)TG水平的影響。本課題組近期完成的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究亞組分析結(jié)果顯示，在痛風(fēng)人群中，非布司他治療第4、8周時(shí)的TG水平明顯高于治療前[10]。本文結(jié)果與之一致。這提示臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注非布司他治療早期病人TG水平的變化。

WU等[9]的回顧性研究結(jié)果顯示，接受3～5周和8～10周非布司他治療的54例痛風(fēng)合并HTG病人出現(xiàn)TG水平下降。為消除治療前TG水平不同對(duì)降尿酸過程中TG水平變化的影響，本研究參照《高甘油三酯血癥及其心血管風(fēng)險(xiǎn)管理專家共識(shí)》[12]，按照治療前的TG水平將病人分為TG<1.7 mmol/L組(TG水平正常)和1.7 mmol/L≤TG<2.3 mmol/L組(TG水平邊緣升高)。結(jié)果顯示，TG<1.7 mmol/L組病人治療2～4周、4～6周、10～12周時(shí)的TG水平較治療前明顯升高；而1.7 mmol/L≤TG<2.3 mmol/L組病人只在治療2～4周時(shí)TG水平明顯升高，治療6～8周、10～12周時(shí)與治療前比較差異無顯著性。這與WU等[9]的研究結(jié)果不完全一致。分析研究結(jié)果不一致的原因可能為，WU等[9]研究選用的人群在治療前TG水平為(2.99±1.38)mmol/L，且不排除正在服用降脂藥物者，觀察期間也允許繼續(xù)服用降脂藥物；而本研究為消除治療前TG水平不同以及降脂藥物對(duì)降尿酸過程中TG水平變化的影響，對(duì)病人進(jìn)行分組分析，且排除服用影響血脂藥物者。由于在此前的復(fù)診中，許多病人因TG水平升高，開始服用非諾貝特或其他影響血脂的藥物，而在非布司他治療10～12周時(shí)被排除，導(dǎo)致觀察病人數(shù)過少，故需要進(jìn)一步的大樣本多中心研究來明確痛風(fēng)病人長(zhǎng)期服用非布司他對(duì)TG水平的影響。

本研究結(jié)果還顯示，在非布司他治療14～16 d時(shí)，sUA明顯降低，這與既往研究非布司他能有效降低尿酸的結(jié)果一致[18]。同時(shí)，eGFR、CREA也得到明顯改善，與既往研究非布司他能改善腎功能的結(jié)果也相一致[19]。此外，非布司他治療還可以導(dǎo)致AST和ALT水平的升高，這也與既往研究結(jié)果相一致[20]。非布司他治療總體上具有良好的耐受性，最常見不良反應(yīng)為輕度、短暫的肝功能異常，肝毒性并不常見[20]。多項(xiàng)研究表明，非布司他能抑制非乙醇性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)展[21-22]。高尿酸血癥能顯著增加NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，黃嘌呤氧化酶(XO)活性升高是引發(fā)高尿酸血癥促進(jìn)NAFLD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵分子機(jī)制，抑制該酶活性能有效逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肝臟脂變性[23]。非布司他是一種非嘌呤類XO選擇性抑制劑，主要在肝臟代謝。NISHIKAWA等[22]研究表明，非布司他可通過降低XO活性和肝臟尿酸水平，改善與高尿酸血癥相關(guān)的NAFLD/脂肪性肝炎(NASH)，但血液中的TG和游離脂肪酸(FFA)水平并未明顯降低。有研究結(jié)果表明，使用肝定向乙酰輔酶A羧化酶抑制劑可明顯改善NAFLD，但卻引起HTG的出現(xiàn)，可能與極低密度脂蛋白(VLDL)分泌增加有關(guān)[24]。肝細(xì)胞是人體內(nèi)TG合成的主要部位，VLDL是TG運(yùn)輸?shù)闹饕d體，也主要在肝細(xì)胞內(nèi)合成，肝細(xì)胞內(nèi)合成的TG通過VLDL運(yùn)出肝細(xì)胞進(jìn)入周圍血液循環(huán)，這是TG的重要來源[25]。眾多的研究結(jié)果表明，VLDL水平的增加與NAFLD的改善有關(guān)[26-27]，并且會(huì)導(dǎo)致TG水平升高[28]。據(jù)此我們推測(cè)，非布司他治療早期引起TG水平升高可能與VLDL合成增加導(dǎo)致肝臟TG輸出增加有關(guān)，這需要更多基礎(chǔ)研究來證實(shí)。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究為回顧性隊(duì)列研究，研究結(jié)論有待大樣本多中心前瞻性研究證實(shí)；其次，本研究為觀察性研究，未對(duì)非布司他引起TG水平升高的機(jī)制做深入探討，以進(jìn)一步明確非布司他與TG水平升高是否存在因果關(guān)系。

綜上所述，非布司他治療早期會(huì)引起痛風(fēng)病人TG水平升高，故痛風(fēng)人群在非布司他治療期間應(yīng)密切關(guān)注TG水平變化。