養(yǎng)陰通絡(luò)方聯(lián)合硫酸羥氯喹片對(duì)陰虛血燥證原發(fā)性干燥綜合征患者細(xì)胞因子的影響

郝明月　周曉莉2　喬平平　王超　陳玉珍

〔摘要〕 目的 觀察養(yǎng)陰通絡(luò)方聯(lián)合硫酸羥氯喹片治療陰虛血燥證原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj？觟gren syndrome， PSS）患者的臨床療效及其對(duì)細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用。方法 選取2019年11月至2020年10月山西省中醫(yī)院風(fēng)濕病科門診51例陰虛血燥證PSS患者，隨機(jī)分為觀察組（26例）和對(duì)照組（25例）。對(duì)照組予硫酸羥氯喹片，口服，每次0.2 g，1日2次，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用養(yǎng)陰通絡(luò)方，兩組均治療12周。觀察兩組臨床療效及治療前后γ干擾素（interferon-γ， IFN-γ）、白細(xì)胞介素-4（interleukin-4， IL-4）、白細(xì)胞介素-17（interleukin-17， IL-17）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6， IL-6）、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征患者報(bào)告指數(shù)（European league against rheumatism Sj？觟gren syndrome patient reported index， ESSPRI）的變化。結(jié)果 觀察組臨床總有效率為88.46%，對(duì)照組臨床總有效率為64.00%，觀察組明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，兩組IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-6、ESSPRI較治療前均明顯降低（P<0.05），且觀察組IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-6、ESSPRI均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論 養(yǎng)陰通絡(luò)方聯(lián)合硫酸羥氯喹片可改善陰虛血燥證PSS患者的口干、眼干癥狀，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平。

〔關(guān)鍵詞〕 原發(fā)性干燥綜合征;羥氯喹;養(yǎng)陰通絡(luò)方;細(xì)胞因子;γ干擾素;白細(xì)胞介素-4;白細(xì)胞介素-6;白細(xì)胞介素-17

〔中圖分類號(hào)〕R259? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B? ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.04.029

Effect of Yangyin Tongluo Recipe combined with hydroxychloroquine sulfate tablets on cytokines in patients with primary Sj？觟gren's syndrome of Yin deficiency and blood dryness syndrome

HAO Mingyue ZHOU Xiaoli QIAO Pingping WANG Chao CHEN Yuzhen

（1. Shanxi University of Chinese Medicine， Taiyuan， Shanxi 030024， China; 2. Department of Rheumatology， Shanxi

Hospital of Traditional Chinese Medicine， Taiyuan， Shanxi 030012， China）

〔Abstract〕 Objective To observe the clinical efficacy of Yangyin Tongluo Recipe combined with hydroxychloroquine sulfate tablets in the treatment of primary Sj？觟gren's syndrome （PSS） with Yin deficiency and blood dryness syndrome and its regulation on cytokines. Methods 51 patients with PSS of Yin deficiency and blood dryness syndrome were enrolled from November 2019 to October 2020 in the Department of Rheumatology， Shanxi Hospital of Traditional Chinese Medicine and randomly divided into observation group （26 cases） and control group （25 cases）. The control group was given 0.2 g hydroxychloroquine sulfate tablets， twice a day， and the observation group was given Yangyin Tongluo Recipe on the basis of the control group， both groups were treated for 12 weeks. The clinical efficacy and the changes of interferon-γ （IFN-γ）， interleukin-4 （IL-4）， interleukin-17 （IL-17）， interleukin-6 （IL-6）， and European league against rheumatism Sj？觟gren syndrome patient reported index （ESSPRI） were observed before and after treatment. Results The total clinical effective rate of the observation group （88.46%） was better than that of the control group （64%） （P<0.05）. After treatment， IFN-γ， IL-4， IL-17， IL-6 and ESSPRI in 2 groups were significantly decreased compared with before treatment （P<0.05）， and IFN-γ， IL-4， IL-17， IL-6 and ESSPRI in observation group were significantly lower than those in control group （P<0.05）. Conclusion Yangyin Tongluo Recipe combined with hydroxychloroquine sulfate tablets can improve the symptoms of dry mouth and dry eyes in patients with PSS with Yin deficiency and blood dryness syndrome， and can also regulate the level of cytokines.

〔Keywords〕 primary Sj？觟gren's syndrome; hydroxychloroquine; Yangyin Tongluo Recipe; cytokines; interferon-γ; interleukin-4; interleukin-6; interleukin-17

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj？觟gren syndrome，PSS）是一種唾液腺、淚腺等外分泌腺被淋巴細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致以口、目干燥為主要癥狀的可累及多系統(tǒng)的自身免疫性結(jié)締組織病[1]。近年來PSS的患病率較高，中國大陸PSS的患病率為0.29%～0.77%[2]，全球患病率為43.69/10萬至77.94/10萬[3]。PSS多發(fā)于40～50歲絕經(jīng)期婦女，男女比例約為1：9[4]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PSS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，一般與遺傳、感染、免疫等因素有關(guān)，多種因素影響了本病的發(fā)生發(fā)展[5]。中醫(yī)藥治療PSS具有獨(dú)特的優(yōu)勢，可明顯改善患者癥狀、體征，調(diào)節(jié)免疫紊亂，減少病情復(fù)發(fā)次數(shù)，避免不良反應(yīng)等[6]。臨床應(yīng)用養(yǎng)陰通絡(luò)方聯(lián)合硫酸羥氯喹片治療陰虛血燥證PSS患者，觀察其對(duì)細(xì)胞因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

2019年11月至2020年10月山西省中醫(yī)院風(fēng)濕病科門診符合納入標(biāo)準(zhǔn)的陰虛血燥證PSS患者52例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組26例。對(duì)照組中1例因治療中斷而脫落，共完成51例。觀察組26例，男性1例，女性25例，年齡（52.81±13.15）歲，病程（14.92±9.87）年;對(duì)照組25例，其中男性2例，女性23例，年齡（53.56±12.49歲），病程（12.54±8.28）年。兩組性別、年齡和病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具備可比性。本試驗(yàn)經(jīng)山西省中醫(yī)藥研究院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（審批號(hào)：SZYLY2019KY-0901）。

1.2? 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1? 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)? 參照PSS國際診斷（分類）標(biāo)準(zhǔn)[7]制定。（1）口腔癥狀：①每日感口干持續(xù)3個(gè)月以上;②成年后腮腺反復(fù)或持續(xù)腫大;③吞咽干性食物時(shí)需飲水。3項(xiàng)中符合其中1項(xiàng)或1項(xiàng)以上。（2）眼部癥狀：①每日感到不能忍受的眼干持續(xù)3個(gè)月以上;②有反復(fù)的沙子進(jìn)眼的磨砂感覺;③每日需用人工淚液3次或3次以上。3項(xiàng)中符合其中1項(xiàng)或1項(xiàng)以上。（3）眼部體征：①Schirmer試驗(yàn)（+）（5 min內(nèi)≤5 mm）;②角膜染色（+）（Van Bijsterveld評(píng)分≥4分）。任1項(xiàng)或1項(xiàng)以上陽性。（4）組織學(xué)檢查：下唇腺病理活檢示淋巴細(xì)胞灶≥1個(gè)（4 mm2組織內(nèi)至少有50個(gè)淋巴細(xì)胞聚集于唇腺間質(zhì)者為1個(gè)病灶）。（5）涎腺受損：①唾液流率（+）（15 min內(nèi)≤1.5 mL）;②腮腺造影（+）;③涎腺放射性核素檢查（+）。任1項(xiàng)或1項(xiàng)以上陽性。（6）自身抗體：抗干燥綜合征A或抗干燥綜合征B抗體（+）。在無任何潛在疾病，并且除外頸及頭面部放射治療史、丙型肝炎病毒感染、艾滋病、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、移植物抗宿主病、應(yīng)用抗乙酰膽堿藥（如阿托品、莨菪堿、溴丙胺太林等）情況下，如果符合4條或4條以上，但必須含有組織學(xué)檢查和/或自身抗體測定可診斷為PSS;如果（3）至（6）這4條中任3條陽性者也可診斷為PSS。

1.2.2? 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)? 參照《實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》[8]中燥痹（陰虛血燥證）的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。（1）有稟賦不足，陰液失充，或外燥侵襲，或津傷化燥，或燥烈藥物毒害等病史;（2）有津傷干燥的表現(xiàn)，如口干、咽干、眼干、皮膚干、大便干等癥狀;（3）有五臟及其互為表里的六腑各自的津干液燥的特殊表現(xiàn);（4）有關(guān)節(jié)、筋膜、肌肉失于津液濡潤的臨床表現(xiàn);（5）有津虧血燥的表現(xiàn)，如肌膚枯澀、瘙癢、五心煩熱、盜汗、肌肉消瘦、麻木不仁等;（6）有津虧血瘀的表現(xiàn)，如瘀斑、紅斑結(jié)節(jié)、肢端陣發(fā)性青紫等;（7）有燥核痹結(jié)的表現(xiàn)，如皮下筋膜結(jié)節(jié)、皮脂腺囊腫、癭瘤等;（8）舌質(zhì)紅或紅絳，或有裂痕，無苔或少苔，或花剝，或鏡面舌。脈細(xì)數(shù)或弦細(xì)數(shù)，或細(xì)澀。具備以上至少3條，即可診斷。

1.3? 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者;（2）年齡18～77歲，至少半年內(nèi)不考慮生育、哺乳者;（3）已接受免疫抑制劑和羥氯喹等藥物治療，服用劑量穩(wěn)定且已治療時(shí)間不得低于4周者;（4）如果服用腎上腺糖皮質(zhì)激素，則劑量（相當(dāng)于潑尼松的劑量）不得高于10 mg/d，且服用時(shí)間不得低于4周者;（5）如果未服激素或改善病情的藥物，則未服用時(shí)間不少于4周者;（6）簽署知情同意書者。

1.4? 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）繼發(fā)性干燥綜合征患者;（2）伴有其他系統(tǒng)的嚴(yán)重器質(zhì)性或原發(fā)性疾病者;（3）合并眼底損害者;（4）合并間質(zhì)性肺病、神經(jīng)系統(tǒng)損害、腎臟損害、白細(xì)胞減少癥、血鉀降低者;（5）有神經(jīng)病或精神障礙者;（6）妊娠期或哺乳期婦女;（7）近期手術(shù)患者及合并有出血、感染、發(fā)熱患者;（8）對(duì)本研究藥物過敏者。

1.5? 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

（1）病情急重，無法繼續(xù)本試驗(yàn)者;（2）發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥必須立即采用其他方案治療者;（3）不能堅(jiān)持治療或治療不完整者。

1.6? 治療方法

對(duì)照組予硫酸羥氯喹片（上海上藥中西制藥有限公司，批號(hào)：19990263），口服，每次0.2 g，每日2次。共治療12周。

觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予養(yǎng)陰通絡(luò)方，組成：生地黃30 g，玄參20 g，麥冬30 g，北沙參30 g，當(dāng)歸15 g，郁金18 g，土鱉蟲10 g，絲瓜絡(luò)30 g，荔枝核30 g，枸杞子15 g，焦麥芽15 g，焦山楂15 g，焦神曲15 g，甘草6 g。同一批次中藥配方顆粒均購自江陰天江藥業(yè)有限公司。每日1劑，水沖服100 mL，早晚分服。共治療12周。

1.7? 觀察指標(biāo)

1.7.1? 歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征患者報(bào)告指數(shù)（European league against rheumatism Sj？觟gren syndrome patient reported index， ESSPRI）[9]? 記錄兩組治療前后ESSPRI的變化。ESSPRI涉及干燥（口干、眼干）、疲勞和疼痛（包括關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛）3個(gè)大類，分別應(yīng)用0到10的數(shù)字量表表示，計(jì)量方式采用視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale， VAS），ESSPRI的最終評(píng)分為3個(gè)大類積分的平均值，范圍為0～10分。

1.7.2? 細(xì)胞因子? 采用ELISA法測定兩組治療前后外周血γ干擾素（interferon-γ， IFN-γ）、白細(xì)胞介素-4（interleukin-4， IL-4）、白細(xì)胞介素-17（interleukin-17，IL-17）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6， IL-6）水平。

1.7.3? 安全性? 檢測兩組治療前后血常規(guī)及肝功能、腎功能，并評(píng)價(jià)其安全性。

1.8? 臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]制定。（1）痊愈：臨床癥狀大體消失，炎癥陽性指標(biāo)改善≥90%。（2）顯效：臨床癥狀明顯緩解，90%>炎癥陽性指標(biāo)改善≥75%。（3）有效：臨床癥狀有所緩解，75%>炎癥陽性指標(biāo)改善≥30%。（4）無效：臨床癥狀基本未緩解，炎癥陽性指標(biāo)改善<30%?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.9? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理計(jì)算。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用？字2檢驗(yàn);計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以“x±s”表示，采用t檢驗(yàn)，否則以M（Q1，Q3）表示，采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率為88.46%，對(duì)照組為總有效率64.00%，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.2? 兩組患者ESSPRI比較

治療前，兩組ESSPRI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后，兩組ESSPRI較治療前均明顯降低（P<0.05），且觀察組ESSPRI明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.3? 兩組患者IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-6比較

治療前，兩組IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-6比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后，兩組IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-6較治療前均顯著降低（P<0.05），且觀察組IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-6均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見表3-4。

2.4? 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者治療后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能及腎功能均無異常，對(duì)照組僅有1例患者出現(xiàn)輕度腹瀉，未作特殊處理，自行緩解。

3 討論

在中醫(yī)學(xué)中，PSS通常被歸屬于“燥痹”“燥毒”“燥證”等范疇。目前，普遍認(rèn)為陰液虧虛是本病的根源，燥、毒、瘀等病理因素交結(jié)是本病的關(guān)鍵，治療上亦多以滋陰、解毒、祛瘀為主[11]?？堤靷惖萚12]認(rèn)為燥而化瘀是PSS發(fā)病的病機(jī)關(guān)鍵，瘀而化毒是PSS病情遷延的關(guān)鍵，因此，瘀是PSS發(fā)病的關(guān)鍵因素，治療當(dāng)化瘀通絡(luò)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為津血同源，陰津耗傷則血液濃稠，運(yùn)行澀滯不暢而阻絡(luò)。久病必瘀，久病入絡(luò)，絡(luò)息成積，則可在腺體部位形成微型癥瘕，損傷腺體，腺體功能受損則分泌失司，故瘀血阻絡(luò)是本病發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，貫穿始終[13]。治療上當(dāng)以養(yǎng)陰潤燥、活血通絡(luò)為主。本課題組以陰虛血燥、絡(luò)脈不暢為本病主要病機(jī)，以養(yǎng)陰通絡(luò)方滋陰潤燥、活血通絡(luò)治療本病。本研究結(jié)果表明，治療后試驗(yàn)組總有效率為88.46%，明顯高于對(duì)照組的64.00%（P<0.05）。

絡(luò)脈是由經(jīng)絡(luò)上縱橫別出的細(xì)小分支交叉縱橫分布全身而形成的網(wǎng)絡(luò)，分布于腺體的脈絡(luò)為各臟腑脈絡(luò)支橫別出的細(xì)小網(wǎng)絡(luò)分支。歐永勝等[14]研究發(fā)現(xiàn)治療本病時(shí)使用化瘀通絡(luò)法具有一定的普遍適用性，同時(shí)提示治法出自病因?！杜R證指南醫(yī)案·卷四·積聚》云：“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)。”宋彥等[15]認(rèn)為疾病發(fā)展過程中，多種致病因素傷及絡(luò)脈導(dǎo)致結(jié)構(gòu)損傷的自身病變，把“通絡(luò)”作為PSS絡(luò)病損傷的治療大法。宋丹等[16]認(rèn)為津血同源，所以瘀血的產(chǎn)生會(huì)進(jìn)一步加重津液輸布失常，使燥加重，燥傷津血而為瘀，瘀血久羈則為燥，如此惡性循環(huán)，故保持絡(luò)脈通暢在燥痹的治療中至關(guān)重要。本方選土鱉蟲、荔枝核、絲瓜絡(luò)等通經(jīng)活絡(luò)，在化瘀消癥基礎(chǔ)上加入生地黃、玄參、麥冬、北沙參養(yǎng)陰津清燥熱;郁金、當(dāng)歸行氣活血;枸杞子補(bǔ)益肝腎，兼有明目之效;焦麥芽、焦山楂、焦神曲和脾胃護(hù)中洲;甘草調(diào)和諸藥，全方共奏養(yǎng)陰潤燥、活血通絡(luò)之功，使全身陰津生、血脈暢、津液布，達(dá)到陰補(bǔ)、血暢、津布的目的，恢復(fù)人體正常的津液代謝功能。

硫酸羥氯喹片屬于抗瘧藥物，能夠通過抑制患者體內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性改善口、目干燥癥狀[17]，近年來常用于PSS的治療。研究發(fā)現(xiàn)服用硫酸羥氯喹片能起到明顯降低PSS患者紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、IgG的作用[18]。本研究結(jié)果表明，經(jīng)硫酸羥氯喹片治療后患者癥狀明顯改善（P<0.05）。

一直以來口干、眼干是困擾PSS患者最主要也是最早出現(xiàn)的癥狀。ESSPRI的評(píng)分可以綜合反映PSS患者干燥（口干、眼干）、疲勞、疼痛程度。本研究表明，治療后兩組ESSPRI較治療前均明顯降低（P<0.05），且觀察組下降程度更顯著（P<0.05）。研究發(fā)現(xiàn)Th1及Th2類細(xì)胞因子對(duì)于機(jī)體免疫狀態(tài)，包括炎性反應(yīng)導(dǎo)致的機(jī)體免疫等多方面有較好的調(diào)節(jié)作用，且對(duì)于機(jī)體的抗炎與促炎平衡狀態(tài)具有積極的檢測意義[19]。目前，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為細(xì)胞因子IFN-γ、IL-2、IL-4和IL-10最能反映Th1、Th2淋巴細(xì)胞活性，其相互作用可動(dòng)態(tài)維持Th1/Th2平衡[20]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，PSS的發(fā)生與Th17/Treg的動(dòng)態(tài)平衡密切相關(guān)，且其中的任何一個(gè)譜系都受到不同的信號(hào)分子嚴(yán)格的調(diào)控，而IL-17作為Th17標(biāo)志性致炎因子，在PSS的發(fā)病中具有關(guān)鍵作用[21]。本研究結(jié)果表明，與治療前比較，兩組治療后IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-6均明顯降低（P<0.05），且觀察組下降幅度更顯著（P<0.05）。養(yǎng)陰通絡(luò)方聯(lián)合硫酸羥氯喹片治療PSS在臨床療效和炎癥指標(biāo)改善方面均優(yōu)于單純應(yīng)用硫酸羥氯喹片，可有效改善患者免疫紊亂，調(diào)節(jié)免疫平衡。綜上所述，本方可改善PSS癥狀，同時(shí)還可以調(diào)節(jié)患者的免疫功能，為臨床治療提供了新的思路。

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