血清維生素D低水平睡眠障礙老年人睡眠質(zhì)量、認知能力及HPA軸相關(guān)激素指標觀察

石磊，王瑞霞，田津偉

1 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八三醫(yī)院干部病房，天津 300020；2 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；3 天津醫(yī)院數(shù)字減影室

睡眠障礙是指睡眠時間不足與睡眠過程中發(fā)生的異常行為，據(jù)統(tǒng)計我國約45.4%的人群伴有睡眠障礙，隨著我國人口老齡化趨勢加劇，睡眠障礙人群不斷擴大［1-2］。目前，睡眠障礙及相關(guān)認知功能損害的機制尚未完全明確。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D（VitD）在睡眠調(diào)節(jié)中具有重要作用，且VitD 缺乏參與了帕金森病、阿爾茨海默病等多種神經(jīng)退行性疾病的認知功能損害過程［3-5］。另有學者指出，睡眠障礙可能是由應激中樞系統(tǒng)的下丘腦—垂體—腎上腺（HPA）軸功能亢進及其相關(guān)激素水平分泌失調(diào)等引起的［6］。目前，關(guān)于睡眠障礙老年患者血清VitD 水平與其睡眠質(zhì)量、認知能力及HPA 軸的關(guān)系鮮見報道，為此我們進行了如下研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標準：①符合《中國成人失眠診斷與治療指南（2017 版）》［7］中的睡眠障礙相關(guān)標準；②匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評分［9］＞7分，年齡＞60 歲。排除標準：①伴有嚴重肝、腎功能障礙或甲狀腺功能亢進、減退者；②近期服用VitD 類相關(guān)藥物及各類鈣劑者；③既往有腦外傷或神經(jīng)系統(tǒng)損傷者；④存在視力或聽力障礙者；⑤合并帕金森病、阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病者；⑥近14 d內(nèi)服用鎮(zhèn)靜藥物者。選取2019年8月—2021年7月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八三醫(yī)院收治、符合上述標準的睡眠障礙老年患者126 例，根據(jù)血清VitD水平分為缺乏組（VitD水平＜50 nmol/L）87例和正常組（VitD 水平≥50 nmol/L）39 例。缺乏組男40例、女47 例，年齡（68.29 ± 5.37）歲，BMI（23.11 ±3.05）kg/m2，病程（5.29±1.68）年，吸煙24 例、飲酒18 例，合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?8 例、高脂血癥26 例、糖尿病15例；正常組男17例、女22例，年齡（67.18±6.41）歲，BMI（22.94 ± 2.86）kg/m2，病 程（4.87 ±1.52）年，吸煙10 例、飲酒8 例，合并基礎(chǔ)疾病：高血壓15 例、高脂血癥11 例、糖尿病6 例。兩組上述資料均具有可比性（P均＞0.05）。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核，患者均簽署知情同意書。

1.2 睡眠質(zhì)量評價 采用失眠嚴重程度指數(shù)（ISI）［8］、PSQI、睡眠觀念態(tài)度量表（DBAS）評估睡眠質(zhì)量。ISI 評分0～7 分為無失眠癥狀，8～14 分為閾下失眠癥，15～21 分為中度臨床失眠癥，22～28 分為重度臨床失眠癥；PSQI 評分包括睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙7個方面，總分21分，評分越高提示睡眠質(zhì)量越差；DBAS 評分0～160分，評分越高提示睡眠觀念、態(tài)度越差。

1.3 認知功能評價 采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）［10］、簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評估認知功能。MoCA 評分包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視空間技能、抽象思維、計算和定向力，總分30 分，分數(shù)越高提示認知功能越好。MMSE 評分包括定向力、記憶力、注意力及計算力、語言、回憶力，總分30分，分數(shù)越高提示認知功能越好。

1.4 血清HPA 軸相關(guān)激素水平檢測 采用化學發(fā)光法。兩組入組當日抽取空腹外周靜脈血6 mL，3 000 r/min 離心15 min，離心半徑10 cm，取上層血清，置于-70 ℃冰箱保存。采用化學發(fā)光檢測試劑盒測定血清促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、皮質(zhì)醇（Cor）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）水平，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料正態(tài)性分析采用Kolmogorov-Smirnov檢驗，符合正態(tài)分布以±s表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以n（%）表示，數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗。血清VitD 水平與睡眠質(zhì)量、認知功能、血清HPA 軸相關(guān)激素的關(guān)系采用Pearson 相關(guān)分析法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組ISI、PSQI、DBAS 評分比較 與正常組比較，缺乏組ISI、PSQI 評分均升高（P均＜0.05）；兩組DBAS評分比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組ISI、PSQI、DBAS評分比較（分，±s）

表1 兩組ISI、PSQI、DBAS評分比較（分，±s）

注：與正常組比較，*P＜0.05。

組別缺乏組正常組n 87 39 ISI評分15.07±4.42*10.28±3.15 PSQI評分13.38±2.13*9.86±1.77 DBAS評分89.35±12.40 87.47±14.38

2.2 兩組MoCA、MMSE 評分比較 缺乏組MoCA、MMSE評分均低于正常組（P均＜0.05）。見表2。

表2 兩組MoCA、MMSE評分比較（分，±s）

表2 兩組MoCA、MMSE評分比較（分，±s）

注：與正常組比較，*P＜0.05。

組別缺乏組正常組n 87 39 MoCA評分24.01±1.23*25.59±1.48 MMSE評分24.57±2.14*26.70±1.87

2.3 兩組血清CRH、Cor、ACTH 水平比較 缺乏組血清CRH、Cor、ACTH 水平均高于正常組（P均＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清CRH、Cor、ACTH水平比較（±s）

表3 兩組血清CRH、Cor、ACTH水平比較（±s）

注：與正常組比較，*P＜0.05。

組別缺乏組正常組n 87 39 CRH（ng/L）18.59±4.18*11.62±3.05 Cor（ng/mL）140.28±15.74*128.45±13.63 ACTH（ng/L）58.86±10.49*44.67± 8.20

2.4 血 清VitD 水 平 與ISI、PSQI、DBAS、MoCA、MMSE 評分的相關(guān)性分析結(jié)果 血清VitD 與ISI、PSQI評分均呈負相關(guān)關(guān)系（r分別為-0.683、-0.727，P均＜0.05），與MoCA、MMSE 評分均呈正相關(guān)關(guān)系（r分別為0.645、0.627，P均＜0.05），與DBAS 評分無顯著相關(guān)性（P＞0.05）。

2.5 血清VitD 與血清CRH、Cor、ACTH 的相關(guān)性分析結(jié)果 血清VitD 與血清CRH、Cor、ACTH 水平均呈負相關(guān)關(guān)系（r分別為-0.664、-0.645、-0.623，P均＜0.05）。見OSID碼圖1。

3 討論

VitD 是一種類固醇衍生物，與其受體VDR 結(jié)合可參與鈣磷代謝調(diào)節(jié)、神經(jīng)元生長分化及神經(jīng)遞質(zhì)合成等過程，在機體腦部發(fā)育及其功能發(fā)揮中具有重要調(diào)控作用［11-12］。一項關(guān)于睡眠障礙與VitD 水平相關(guān)性的Meta分析結(jié)果顯示，血清VitD 水平較低人群睡眠持續(xù)時間較短、睡眠質(zhì)量較差［13］。調(diào)查顯示，我國各個地區(qū)、各個年齡段居民普遍缺乏VitD，尤以老年人更為普遍，缺乏比例高達70.0%～90.0%［14］。錢婷婷等［15］研究顯示，慢性失眠障礙患者血清25-羥維生素D3水平下降，并與失眠嚴重程度存在負相關(guān)關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，缺乏組ISI、PSQI評分均高于正常組，說明VitD 缺乏可能導致睡眠障礙老年患者睡眠質(zhì)量更差。推測其機制可能在于：①VitD 可直接作用于中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)VDR，誘導多巴胺能神經(jīng)元生長、發(fā)育，刺激VDR表達，增加去甲腎上腺素、5-羥色胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)表達，進而對睡眠—覺醒周期產(chǎn)生影響；②褪黑素水平與入睡時間、睡眠質(zhì)量有關(guān)，老年患者VitD 缺乏可分泌大量褪黑素，進一步縮短睡眠時間，引起晝夜節(jié)律紊亂，表現(xiàn)為睡眠障礙患者逐漸出現(xiàn)早醒現(xiàn)象；③夜間睡眠時間縮短可能引起日間困倦，戶外活動量減少，導致患者日間光照時間縮短，VitD 合成量下降，最終形成惡性循環(huán)。

研究顯示，睡眠障礙的機制可能在于機體長期處于壓力等應激狀態(tài)下，導致HPA 軸過度反應，負反饋調(diào)節(jié)能力減弱［16］。CRH、Cor、ACTH 是反映HPA 軸功能的常用指標，其中大劑量外源性CRH 可提高健康人群的夜間清醒度，降低睡眠效率。國外研究顯示，Cor 水平升高可作為睡眠質(zhì)量和相關(guān)疾病的生物標志物［17］。本研究顯示，缺乏組血清CRH、Cor、ACTH 水平均高于正常組，與蘇麗芳［18］研究結(jié)果相似。由此可見，老年睡眠障礙的發(fā)生可能與HPA 軸亢奮導致相關(guān)激素水平升高有關(guān)。本研究Pearson相關(guān)分析結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，血清VitD與睡眠障礙老年患者HPA 軸相關(guān)激素CRH、Cor、ACTH 水平均存在負相關(guān)關(guān)系，推測VitD 缺乏、HPA 軸相關(guān)激素水平升高在老年睡眠障礙的發(fā)病及進展中可能具有協(xié)同作用。

另有學者指出，睡眠障礙患者存在認知功能障礙，且以輕度認知功能損害為主［19］。睡眠障礙可能抑制神經(jīng)通路表達，影響突觸可塑性，引起額葉、海馬區(qū)等與認知有關(guān)腦區(qū)改變，降低機體記憶力，影響注意力集中等。研究顯示，睡眠障礙患者體內(nèi)腫瘤壞死因子α合成增加，可關(guān)聯(lián)多維記憶損害［20］。本研究結(jié)果顯示，缺乏組MoCA、MMSE 評分均低于正常組，且血清VitD 與睡眠障礙老年患者MoCA、MMSE評分均存在正相關(guān)關(guān)系；推測機制可能在于VitD 缺乏不僅可以抑制神經(jīng)營養(yǎng)因子表達，減弱其神經(jīng)保護作用，誘導海馬神經(jīng)元軸突異常增殖，促進神經(jīng)鈣粘蛋白表達，還能增加腫瘤壞死因子α、白細胞介素1等促炎因子表達，從而參與認知功能損害。因此，補充適量VitD、延長戶外活動時間、進食富含VitD的食物等均有助于改善睡眠障礙老年患者的睡眠質(zhì)量。

綜上所述，血清VitD 水平降低的睡眠障礙老年患者睡眠質(zhì)量和認知功能更差、HPA 軸亢奮，檢測VitD 水平有助于指導臨床治療。但本研究納入樣本量小，今后需進一步擴大樣本量，深入分析VitD對睡眠障礙及認知功能損害的具體機制，為老年人群睡眠障礙的防治提供新思路。