腦白質(zhì)病變發(fā)病相關(guān)基因多態(tài)性研究進(jìn)展

智璇，蔣媛靜

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧 530000；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

腦白質(zhì)病變（WMLs）是一種影像學(xué)顯示彌漫性腦缺血所致的神經(jīng)傳導(dǎo)纖維脫髓鞘病變［1］，又稱腦白質(zhì)高信號(hào)（WMH）或腦白質(zhì)疏松癥（LA）。WMLs于1986年被HACHINSKI等［2］首次提出，其特點(diǎn)是兩側(cè)側(cè)腦室旁和（或）半卵圓中心的對稱性斑點(diǎn)狀或斑片狀的CT 低密度影、MRI-T2WI 及Flair 高信號(hào)改變。WMLs 的臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙和精神障礙、步態(tài)不穩(wěn)、排尿困難等，部分患者可發(fā)展成老年癡呆癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來隨著基因理論的進(jìn)步和基因技術(shù)的發(fā)展，遺傳因素在WMLs 發(fā)生發(fā)展中的作用越來越突顯。研究顯示，WMLs 的基因遺傳率為55%～80%，基因多態(tài)性研究已逐漸成為腦小血管病領(lǐng)域的熱點(diǎn)［3］。本研究對WMLs 相關(guān)基因的多態(tài)性研究作一綜述，為深入研究WMLs的遺傳因素提供參考。

1 載脂蛋白E（ApoE）基因多態(tài)性與WMLs發(fā)病

人類ApoE是一種構(gòu)成乳糜顆粒、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白必需的富含甘油的堿性蛋白質(zhì)。ApoE 來自13 號(hào)32 亞區(qū)的19 號(hào)染色體，具有3 個(gè)多態(tài) 性 等 位 基 因，即ApoE2、ApoE3、ApoE4。其 中ApoE3 是出現(xiàn)最頻繁的等位基因。研究顯示，ApoE4等位基因會(huì)導(dǎo)致血腦屏障滲漏。通過對每種常見ApoE 等位基因進(jìn)行監(jiān)測后發(fā)現(xiàn)，ApoE4已逐漸人源化，成為最突出的等位基因［4］。ApoE4 是腦小血管?。–SVD）和WMLs 患者潛在血管性認(rèn)知障礙的一個(gè)顯著危險(xiǎn)因素［5］。為了研究該效應(yīng)的潛在機(jī)制，KOIZUMI 等［6］研究了ApoE3-TR 和ApoE4-TR 小鼠的腦血管結(jié)構(gòu)和功能，同時(shí)探索這種神經(jīng)血管功能障礙對缺氧缺血性白質(zhì)（WM）損傷的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ApoE4 可能參與了CSVD 的發(fā)病并由此引起WM 損傷。ApoE4 可引起腦血流（CBF）降低和神經(jīng)血管功能障礙，從而加劇脆弱皮層下WM 低灌注和缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致WM 損傷。越來越多的證據(jù)表明，ApoE4 參與損害WM 纖維的完整性［7］。LUO 等［8］在對135 名健康老人訪問后發(fā)現(xiàn)，ApoE4 脂蛋白攜帶者額葉白質(zhì)高信號(hào)迅速增加，且ApoE4 基因可以促進(jìn)β-淀粉樣蛋白沉積，可能參與了WMLs 的發(fā)生發(fā)展。有研究通過橫斷面和縱向分析發(fā)現(xiàn)，ApoE 基因多態(tài)性對WMLs 發(fā)生有顯著影響，與ε4 等位基因的非攜帶者和雜合子相比，ε4 個(gè)體會(huì)出現(xiàn)更高體積WMLs［9］。更有研究發(fā)現(xiàn)ApoE ε4 等位基因狀態(tài)與海馬旁白質(zhì)平均擴(kuò)散率的增加有關(guān)［10］。但是，載脂蛋白基因與WMLs的相關(guān)性仍需大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

2 腎素—血管緊張素系統(tǒng)（RAS）相關(guān)基因多態(tài)性與WMLs發(fā)病

RAS 由血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、血管緊張素抗原（AGT）和血管緊張素受體Ⅱ1（AGTR1）共同形成，主要作用于血管和血管平滑肌細(xì)胞。血漿中的AGT 在腎素作用下轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ，然后在血管應(yīng)激作用下轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ；血管緊張素Ⅱ參與調(diào)節(jié)收縮壓、電解質(zhì)平衡和維持血管張力，并且有助于提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中血管加壓素及腎上腺皮質(zhì)激素水平［11］。目前發(fā)現(xiàn)20 個(gè)RAS 中的單核苷酸多態(tài)性（SNP）基因，其中AGT 相關(guān)SNP 包括rs4762、rs5049、rs5051 和rs699，ACE 相關(guān)SNP 包括rs4343，AGTR1 相關(guān)SNP 包括rs5182、rs5186，醛固酮合酶相關(guān)SNP 包括rs1799998 等［12］。AGT（1q42-43）中存在一個(gè)普遍研究的SNP 為rs699，其與WMLs 的發(fā)生密切相關(guān)［13］。ACE 基因（17q23）長度為21 kb，由26 個(gè)外因子和25 個(gè)內(nèi)因子組成，其中包括D 等位基因在內(nèi)的100 多個(gè)SNP 被發(fā)現(xiàn)可能與WMLs 風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［14］。歐洲一項(xiàng)針對22 個(gè)病例研究中心、5 528 例缺血性卒中患者的Meta 分析研究表明，ACE 基因的D 等位基因與腦小血管病有關(guān)［15］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，存在WMLs 的高血壓患者D 等位基因頻率明顯高于無WMLs 的高血壓患者，提示基因多態(tài)性可能參與了WMLs 的發(fā)生［16］。因此，WMLs 可能與RAS相關(guān)基因多態(tài)性有關(guān)。

3 跨膜受體蛋白3（NOTCH3）基因多態(tài)性與WMLs發(fā)病

NOTCH3 基因突變被認(rèn)為與常染色體疾病有關(guān)，其與伴有皮層下梗死和WMLs 的常染色體顯性遺傳性腦?。–ADASIL）的發(fā)病關(guān)系最為緊密。NOTCH3基因編碼的受體是一種表達(dá)于血管扁平肌細(xì)胞中的單級跨膜蛋白，對血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化、發(fā)育至關(guān)重要。CADASIL 患者前顳葉和外囊區(qū)存在特征性WMLs 受累，在MRI 檢查時(shí)易于發(fā)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，只有22%的NOTCH3 p.R544C 突變患者出現(xiàn)前顳葉受累，而出現(xiàn)外囊低密度的比例約為46%，而沒有NOTCH3 p. R544C 突變的患者中僅12%出現(xiàn)外囊低密度［17］。因此，NOTCH3 p. R544C 突變的患者存在更嚴(yán)重的WMLs［18］。有研究比較了CADASIL和半胱氨酸保留NOTCH3 突變患者、CADASIL 和半胱氨酸相關(guān)NOTCH3 突變患者的臨床和影像學(xué)特征，認(rèn)為盡管兩組表現(xiàn)出相似的臨床特征，但NOTCH3突變的患者腦MRI檢查中表現(xiàn)出較少的前顳葉受累［19］。一項(xiàng)關(guān)于WMLs 患者血腦屏障（BBB）相關(guān)機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素1β（IL-1β）可以影響周細(xì)胞中NOTCH3 表達(dá)增加的聚集依賴性，從而可誘導(dǎo)周細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9），并破壞BBB完整性，進(jìn)而引發(fā)WMLs［20］。有研究對1例CADASIL 患者的臨床資料及其基因突變情況進(jìn)行評估分析發(fā)現(xiàn)，家族先證者及部分家族成員存在NOTCH3 基因19 號(hào)染色體第11 個(gè)外顯子p. R578C突 變［21］。因 此，NOTCH3 基 因 突 變 與WMLs 密 切相關(guān)。

4 絲氨酸蛋白酶1（HTRA1）基因多態(tài)性與WMLs發(fā)病

HTRA1 是一種與家族性小血管疾病有關(guān)的分泌型絲氨酸蛋白酶，而伴有皮質(zhì)下梗死和WMLs 的常染色體隱性腦動(dòng)脈?。–ARASIL）是由HTRA1 基因突變引起的一種神經(jīng)系統(tǒng)隱性遺傳性血管病。CARASIL 是一種以脫發(fā)、腦血管缺血性疾病、骨骼系統(tǒng)退行性變及進(jìn)行性認(rèn)知功能減退等為特征的家族性疾病，患者顱腦MRI 可顯示大腦室周圍和大腦深部的白質(zhì)高信號(hào)。在某些情況下，顳葉和額外膜處病變與CADASIL 的表現(xiàn)類似。MALIK 等［22］在全外顯子基因組負(fù)擔(dān)測試中發(fā)現(xiàn)，具有破壞性錯(cuò)義和功能缺失變異的HTRA1 基因可導(dǎo)致WMLs 病灶體積增大。有研究進(jìn)行特定負(fù)荷測試結(jié)果顯示，與WMLs患者病灶體積有關(guān)的是僅限于CARASIL基因蛋白酶域的罕見變異。有研究對HTRA1 基因的外顯子1～9進(jìn)行雙向測序時(shí)發(fā)現(xiàn)，HTRA1基因外顯子4中的c.854 C＞T 突變可導(dǎo)致脯氨酸變?yōu)榱涟彼幔╬.P285L），擴(kuò)展了已知的CARASIL 相關(guān)HTRA1 基因突變［23］。HTRA1 在各種細(xì)胞過程中均可發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，尤其是在轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）信號(hào)傳導(dǎo)方面。研究發(fā)現(xiàn)，HTRA1 功能喪失會(huì)引起小鼠腦組織和胚胎性纖維細(xì)胞TGF-β 通路下調(diào)，而HTRA1突變使絲氨酸蛋白酶活性喪失，造成TGF-β增多，導(dǎo)致深部腦白質(zhì)的缺血性改變［24］。

5 解偶聯(lián)蛋白4（mUCP4）基因多態(tài)性與WMLs發(fā)病

線粒體解偶聯(lián)蛋白（UCPs）是一種存在于線粒體內(nèi)膜并參與H+內(nèi)流的跨膜蛋白，通過消除兩側(cè)跨膜質(zhì)子濃度差，減緩氧化磷酸化過程，并阻止磷酸腺苷的產(chǎn)生，目前共發(fā)現(xiàn)了UCP1、UCP2、UCP3、UCP4和UCP5 五種類型。有研究對401 例無梗死的WMLs 患者和451 例無神經(jīng)影像學(xué)改變的受試者臨床和遺傳數(shù)據(jù)對比分析發(fā)現(xiàn)，UCP4的純合基因變異可導(dǎo)致WMLs 的發(fā)生，其遺傳變異rs10807344 CC 基因型對WMLs 的發(fā)生具有保護(hù)作用［25］。同時(shí)UCPs可中和線粒體鞘電位，抑制活性電子進(jìn)入線粒體膜氣道，延緩有害活性氧引起的神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞衰老，減少由皮質(zhì)微血管疾病引起的慢性腦缺血，進(jìn)而抑制WMLs的發(fā)生。

6 Ⅳ型膠原蛋白基因α1（COL4A1）基因多態(tài)性與WMLs發(fā)病

位于染色體13q34 中COL4A1 基因的長度為6 549 bq，而編碼Ⅳ型膠原蛋白的α鏈有6種，即α1～α6。α1～α6 位于3 個(gè)不同的染色體上，COL4A1 和COL4A2 位于13q34，COL4A3 和COL4A4 位于2q36，COL4A5 和COL4A6 位于XQ22［26］。腦橋常染色體顯性微血管病和白質(zhì)腦病是一種顯性常染色體變異引起大腦實(shí)質(zhì)產(chǎn)生空洞型白質(zhì)的遺傳性疾病，其主要病因由COL4A1基因突變引起［27］。Pontine常染色體顯性遺傳微血管病和白質(zhì)腦病是最新定義的腦小血管病亞型，其發(fā)病與COL4A1 3′非翻譯區(qū)突變有關(guān)。COL4A1 突變呈現(xiàn)腦橋和頸脊髓受累，其MRI 檢查亦顯示腦橋、白質(zhì)和頸脊髓存在病變［28］。一項(xiàng)關(guān)于WMLs 表型相關(guān)的頂級基因組研究發(fā)現(xiàn)，與WMLs相關(guān)的COL4A1/2 復(fù)制確保了單基因和多基因缺血性卒中的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素在基因水平上是共享的［29］。歐洲一項(xiàng)研究顯示，COL4A1/A2 的常見變異rs9521732、rs9521733 和rs9515199 可能會(huì)導(dǎo)致中風(fēng)患者發(fā)生散發(fā)性CSVD 和腦內(nèi)出血，并與WMLs 的發(fā)生密切相關(guān)［30］。一項(xiàng)針對無癡呆和無中風(fēng)癥狀受試者的多種族、全基因組薈萃分析表明，COL4A2 SNP rs9515201 與社區(qū)人群和中風(fēng)患者發(fā)生WMLs相關(guān)［31］。

7 3′-外切核酸酶1（TREX1）基因多態(tài)性

TREX1 是一種廣泛表達(dá)的蛋白質(zhì)，其基因編碼的是TREX1 蛋白，可從DNA 分子的3′端去除核苷酸，可能是DNA 復(fù)制過程中形成的不必要片段。而TREX1 基因突變會(huì)引起腦白質(zhì)營養(yǎng)不良患者的視網(wǎng)膜血管病變。TREX1 基因突變多發(fā)于中年人，使血管完整性受到影響，產(chǎn)生退行性腦微血管病變，逐漸進(jìn)展成WMLs 和視網(wǎng)膜血管病變。因此，目前認(rèn)為TREX1 基因突變也可引起WMLs，但相關(guān)證據(jù)研究需進(jìn)一步挖掘。

8 環(huán)氧化酶2（COX-2）基因多態(tài)性

COX-2 基因介于1q25.0～25.2，包含10 個(gè)外源基因和9 個(gè)內(nèi)源基因。環(huán)氧化酶（COX）在前列腺素合成和動(dòng)脈硬化的形成過程中具有重要作用。COX-1 和COX-2 主要存在于人體內(nèi)，COX-1 是一種穩(wěn)定的存在于細(xì)胞組織中的酶，而COX-2 是存在于血管細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和其他組織中的誘導(dǎo)酶。SHAN 等［32］對基因組DNA 中的COX-2 基因-1195G＞A 和-765G＞C 多態(tài)性進(jìn)行分析研究發(fā)現(xiàn)，COX-2 基因-1195G＞A 多態(tài)性和A-1195-G-765 單純型與中國人群WMLs發(fā)病密切相關(guān)。

綜上所述，ApoE、RAS、NOTCH3、HTRA1 等基因多態(tài)性均與WMLs 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但WMLs 患者的病程呈可進(jìn)展性，腦白質(zhì)的早期融合或斑片狀病變進(jìn)展最快；通過基因理論研究可幫助早期診斷，從而盡早干預(yù)，使其WMLs進(jìn)展減慢或者不進(jìn)展甚至病變縮小，避免病情進(jìn)展和惡化。但WMLs 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能是一個(gè)或多個(gè)基因多態(tài)性結(jié)合而引發(fā)的。未來需要采用多種研究手段對WMLs 的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，為尋求有效的臨床藥物或特殊治療方法提供思路。