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    息肉樣脈絡(luò)膜血管病變發(fā)生發(fā)展相關(guān)細(xì)胞因子研究進(jìn)展

    2023-01-06 10:48:48方巧琳楊安懷
    山東醫(yī)藥 2022年11期
    關(guān)鍵詞:脈絡(luò)膜趨化因子新生

    方巧琳,楊安懷

    武漢大學(xué)人民醫(yī)院眼科中心,武漢 430060

    息肉樣脈絡(luò)膜血管病變(PCV)是一種起源于脈絡(luò)膜血管的眼底病變,其特征是眼底橘紅色結(jié)節(jié)樣改變,即起源于脈絡(luò)膜的息肉樣末端血管擴(kuò)張,部分可合并有分支血管網(wǎng),常伴反復(fù)眼底出血以及漿液性或色素性視網(wǎng)膜色素上皮脫離[1-2]。PCV 患者以男性多見(jiàn),發(fā)病年齡為50~65 歲,多單眼受累,有色人種更具易感性。目前針對(duì)PCV 的治療包括光動(dòng)力療法、激光光凝、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子球內(nèi)注射及手術(shù)治療等,前兩種治療方式可有效消除息肉樣的血管擴(kuò)張,但分支血管網(wǎng)持續(xù)存在,藥物治療視力預(yù)后好,但對(duì)息肉和分支血管網(wǎng)的消除作用有限[3-4]。PCV 的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確,但患者血清及眼內(nèi)液樣本中存在多種細(xì)胞因子水平異常。本研究對(duì)PCV 發(fā)生發(fā)展相關(guān)的細(xì)胞因子作一綜述,為揭示PCV 的發(fā)病機(jī)制、探尋新的治療靶點(diǎn)及改善患者預(yù)后提供依據(jù)。

    1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在PCV 發(fā)生發(fā)展中的作用

    VEGF 是一種強(qiáng)效的促血管生長(zhǎng)因子,其在人體內(nèi)的主要作用是誘導(dǎo)新生血管形成,同時(shí)能夠提高血管通透性。早期在大鼠視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中即發(fā)現(xiàn)有VEGF 表達(dá),且VEGF 在視網(wǎng)膜色素上皮中的表達(dá)隨年齡增加而減少,但從胚胎期一直持續(xù)到成年期,提示VEGF 可能在脈絡(luò)膜血管發(fā)育以及維持正常的脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)和通透性等方面發(fā)揮作用。隨后研究證實(shí),PCV 患者房水中VEGF 水平顯著升高,難治性PCV 患者房水中的VEGF 水平明顯高于穩(wěn)定性PCV 患者;VEGF 在PCV中的表達(dá)增加可能通過(guò)促進(jìn)息肉樣末端血管擴(kuò)張和分支血管網(wǎng)形成,以及增加血管滲漏而促進(jìn)視網(wǎng)膜下液體積聚,從而在息肉復(fù)發(fā)過(guò)程中發(fā)揮重要作用[5]。EVEREST、PLANET、DRAGON 等多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí),玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF 藥物能夠改善PCV患者的視力,減少血管滲漏,并且聯(lián)合光動(dòng)力療法可提高息肉消退率,獲得更好的視力預(yù)后,同時(shí)可以減少球內(nèi)注射抗VEGF 的頻次[6-9]。因此,中和眼部升高的VEGF可能是PCV的潛在治療靶點(diǎn)。

    VEGF 可分為6 類,包括VEGF-A~VEGF-E 及胎盤(pán)生長(zhǎng)因子。目前臨床常用的抗VEGF 藥物,如雷珠單抗和阿柏西普主要針對(duì)的是VEGF-A,阿柏西普也可阻斷VEGF-B 及胎盤(pán)生長(zhǎng)因子。近期研究發(fā)現(xiàn),PCV 患者房水中VEGF-D 水平顯著升高,且較VEGF-A 的升高幅度更大;提示VEGF-D 作為血管生成刺激因子,可改變PCV 患者眼部血管生成,從而推動(dòng)PCV 的疾病進(jìn)展[3]。提示針對(duì)VEGF-D 的抗VEGF新藥研究可能是PCV治療的新方向。

    目前,光動(dòng)力療法因?yàn)槟苡行ч]合息肉樣的擴(kuò)張血管,被認(rèn)為是PCV 的主要治療手段,但治療后患者的VEGF 水平和炎癥因子仍較高,從而加速了PCV 的復(fù)發(fā),而反復(fù)的光動(dòng)力治療可能導(dǎo)致脈絡(luò)膜及視網(wǎng)膜萎縮,造成永久性視力損害。研究顯示,在光動(dòng)力治療前進(jìn)行雷珠單抗預(yù)處理可提高血管阻塞效率,同時(shí)減輕炎癥反應(yīng),其機(jī)制可能是雷珠單抗可觸發(fā)Caspase-8介導(dǎo)的外部凋亡,從而促進(jìn)光動(dòng)力治療后引起的細(xì)胞凋亡,并可能在抑制炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用[10]。

    2 單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)在PCV 發(fā)生發(fā)展中的作用

    趨化因子是一類具有強(qiáng)大趨化特性的細(xì)胞因子,參與免疫及炎癥過(guò)程中的白細(xì)胞招募,通過(guò)濃度梯度使白細(xì)胞定向遷移到損傷部位而發(fā)揮生物效應(yīng)。趨化因子根據(jù)其第一個(gè)N端半胱氨酸殘基的位置進(jìn)行分組,包括C(γ趨化因子)、CC(β趨化因子)、CXC(α 趨化因子)和CX3C(δ 趨化因子)家族。MCP-1 屬于β 趨化因子,由內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌,通過(guò)與CC 趨化因子受體2(CCR2)結(jié)合,調(diào)節(jié)單核細(xì)胞趨化和T淋巴細(xì)胞分化,在炎癥疾病、動(dòng)脈粥樣硬化和癌癥的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用;同時(shí)MCP-1 也是一種促血管生成因子,能夠直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞,誘導(dǎo)血管生成。

    早期PCV 患者手術(shù)標(biāo)本的組織病理檢查發(fā)現(xiàn)大脈絡(luò)膜血管內(nèi)有彈性層,且光鏡檢查發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)彈性層被破壞及動(dòng)脈硬化改變,透射電鏡顯示動(dòng)脈壁基底膜樣物質(zhì)和膠原纖維沉積增加,出現(xiàn)脈絡(luò)膜玻璃化,提示動(dòng)脈硬化是PCV 的重要病理特征,其發(fā)病機(jī)制可能與動(dòng)脈粥樣硬化類似[11]。此前有研究表明,MCP-1 與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制相關(guān)[12]。有研究發(fā)現(xiàn),PCV 患者房水中MCP-1 水平顯著升高[5,13-14]。有研究發(fā)現(xiàn),PCV 患者外周血MCP-1 水平未見(jiàn)明顯升高[15]。早期研究證明,局部趨化因子濃度與全身趨化因子濃度的比值在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞招募中起著重要作用[16]。以上研究提示,在眼內(nèi)局部MCP-1 水平升高對(duì)募集免疫細(xì)胞、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈硬化形成均具有重要作用。

    此外,MCP-1 水平與VEGF 可能存在潛在的相關(guān)性。SHANTSILA 等[17]研究發(fā)現(xiàn),非經(jīng)典型單核細(xì)胞中的CCR2+細(xì)胞構(gòu)成了一個(gè)可大量分泌VEGF 的亞群,可能在PCV 發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者發(fā)現(xiàn),阻斷VEGF 受體可降低MCP-1 表達(dá),提示MCP-1 表達(dá)可能受VEGF 的影響,而球內(nèi)注射抗VEGF 治療可能在阻斷VEGF、抑制新生血管形成的同時(shí),也影響了眼內(nèi)MPC-1 等炎癥因子水平,對(duì)抑制疾病過(guò)程中的炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈硬化均起到一定作用[18]。上述研究提示MPC-1 與VEGF 可能相互促進(jìn),共同推動(dòng)了PCV 的發(fā)生發(fā)展,但是其具體的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

    3 白細(xì)胞介素8(IL-8)在PCV發(fā)生發(fā)展中的作用

    IL-8 也是一種趨化因子,屬于α 趨化因子,在體內(nèi)可由多種細(xì)胞產(chǎn)生,對(duì)淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞具有趨化作用,并參與介導(dǎo)先天免疫反應(yīng)、血管生成和癌癥發(fā)生,其在眼內(nèi)最重要的作用是誘導(dǎo)眼部炎癥和促進(jìn)血管生成[19]。多項(xiàng)研究檢測(cè)了PCV 患者房水中的IL-8 水平,但研究結(jié)果并不一致。AGRAWAL 等[13]對(duì)32 例PCV 患者的房水進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn)其IL-8水平升高,是對(duì)照組3 倍。而SAKURADA 等[20]對(duì)22 例PCV 患者的房水進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果顯示其IL-8 水平與對(duì)照組無(wú)顯著差異??紤]可能與上述實(shí)驗(yàn)的樣本量不同有關(guān),對(duì)于PCV患者的IL-8水平變化目前還需要更多的試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

    另外,IL-8 是已知的CXC 趨化因子受體2(CXCR2)配體,具有促進(jìn)新生血管形成的作用。一項(xiàng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示,IL-8可通過(guò)激活NK-κB,刺激內(nèi)皮細(xì)胞VEGF表達(dá)以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR2)的自分泌活化[21]。提示IL-8的促血管生成作用可能通過(guò)多種途徑實(shí)現(xiàn),且IL-8 可能與PCV 患者眼內(nèi)VEGF 水平升高有關(guān),但目前尚且缺乏直接證據(jù)證明二者的相關(guān)性,有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。

    4 γ 干擾素誘導(dǎo)蛋白10(IP-10)在PCV 發(fā)生發(fā)展中的作用

    IP-10又稱CXC基序趨化因子(CXCL10)或小細(xì)胞趨化因子B10,與IL-8 同屬α 趨化因子,通過(guò)與T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等表達(dá)的CXC 趨化因子受體3(CXCR3)結(jié)合,發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫、炎癥、趨化、造血和白細(xì)胞招募等作用。早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),與野生型小鼠相比,CXCR3 缺陷小鼠皮膚傷口修復(fù)過(guò)程中血管生成增加,CXCR3 在小鼠和人的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中均有所表達(dá),CXCR3 信號(hào)通路在體內(nèi)和體外均可限制血管生成,且該通路參與了血管退化過(guò)程[22]。

    另一動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在激光誘導(dǎo)脈絡(luò)膜新生血管的小鼠模型中,CXCR3 基因缺陷小鼠脈絡(luò)膜新生血管滲漏情況較野生組更顯著,且脈絡(luò)膜新生血管更大;而野生組小鼠在注射抗CXCR3中性抗體和抗IP-10 中性抗體后,滲漏及新生血管更明顯;同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn),激光誘導(dǎo)的野生組小鼠色素上皮和脈絡(luò)膜中CXCR3 表達(dá)增加,IP-10 mRNA 表達(dá)升高,脈絡(luò)膜新生血管中CXCR3 表達(dá)陽(yáng)性;這提示IP-10 對(duì)于眼部的脈絡(luò)膜新生血管也具有抗血管生成作用[23]。該研究者在給予外源性IP-10 后發(fā)現(xiàn)并不能抑制脈絡(luò)膜新生血管,提示IP-10 水平已達(dá)飽和,外源性給予IP-10無(wú)法獲得更大的血管抑制效應(yīng)。

    研究發(fā)現(xiàn),PCV 患者房水中IP-10 水平顯著升高[13,24],而外周血IP-10 水平未見(jiàn)明顯改變,這提示PCV 患者眼局部IP-10 水平的升高可能對(duì)于某些細(xì)胞起到趨化作用,從而推動(dòng)PCV 的發(fā)生發(fā)展[15]。有研究表明,CXCR3 及其配體可招募表達(dá)CXCR3 的T細(xì)胞和NK 細(xì)胞,從而抑制腫瘤組織中的血管生成;而在內(nèi)皮細(xì)胞中,CXCR3 被其配體激活后可介導(dǎo)環(huán)磷酸腺苷的生成,激活蛋白激酶A,抑制m-鈣蛋白酶活性,從而限制內(nèi)皮細(xì)胞遷移[25]。因此,IP-10 可能通過(guò)作用于CXCR3,在PCV 的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮抗血管生成作用,但具體仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

    5 生長(zhǎng)相關(guān)性癌基因(GRO)在PCV 發(fā)生發(fā)展中的作用

    LIN 等[12]研究顯示,PCV 患者房水中GRO 水平升高,提示該細(xì)胞因子可能參與了PCV 的疾病進(jìn)程。根據(jù)GRO 的濃度,可以分為GRO-α/小鼠蛋白KC(CXCL1)、GRO-β/CXCL2、GRO-γ/CXCL3 三個(gè)GRO 亞型,其中GRO-α/CXCL1 是GRO 的主要亞型。在激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管小鼠模型中,免疫組化結(jié)果顯示激光斑中促炎及促血管生成的細(xì)胞因子表達(dá)呈陽(yáng)性,其中就包括CXCL1,且該蛋白在激光第4 天表達(dá)量達(dá)到高峰[26]。研究發(fā)現(xiàn),GRO-α/CXCL1 能夠與G 蛋白偶聯(lián)受體CXCR2 結(jié)合,從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)、血管生成及腫瘤發(fā)展[27-30]。因此,GRO-α/CXCL1 可能在脈絡(luò)膜新生血管的形成過(guò)程中發(fā)揮了一定的促炎及促血管生成作用,從而促進(jìn)脈絡(luò)膜新生血管的形成。

    一項(xiàng)針對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的研究發(fā)現(xiàn),AMD 及PCV 患者經(jīng)雷珠單抗治療后房水GRO-α 水平顯著降低,PCV 患者房水GRO-α 水平在第三針雷珠單抗注射前可下降49%[31]。這可能是由于阻斷VEGF-A 直接導(dǎo)致的GRO-α 水平下降,也可能與PCV 疾病進(jìn)程減緩間接導(dǎo)致GRO-α 水平降低有關(guān),其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。MA 等[32]研究發(fā)現(xiàn),GRO-α 能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管生成,且GRO-α 可引起VEGF-A 表達(dá)增加,而中和GRO-α 或抑制CXCR2 可使VEGF-A 表達(dá)下降,提示GRO-α 可調(diào)控VEGF-A 的表達(dá);此外,該研究對(duì)84 種血管生成相關(guān)基因進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)中和GRO-α 或抑制CXCR2 不僅能抑制VEGF-A 表達(dá),還能使成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬肽酶、Ⅳ型膠原α3 基因表達(dá)下降,提示GRO-α 調(diào)控的血管生成過(guò)程涉及到多種血管生成相關(guān)基因,對(duì)該機(jī)制的進(jìn)一步研究或許有助于我們深入了解新生血管形成以及PCV 這一疾病的發(fā)病機(jī)制。上述兩項(xiàng)研究提示,GRO-α 與VEGF-A 信號(hào)通路激活之間可能存在正相關(guān)關(guān)系,對(duì)GRO-α與VEGF-A之間調(diào)控機(jī)制進(jìn)行深入研究或許對(duì)揭示PCV的發(fā)生機(jī)制具有重大意義。

    6 白介素1β(IL-1β)在PCV發(fā)生發(fā)展中的作用

    IL-1β是一種經(jīng)典的促炎細(xì)胞因子,可啟動(dòng)與炎癥、感染和自身免疫相關(guān)的先天免疫過(guò)程,并能夠通過(guò)刺激VEGF 的產(chǎn)生而促進(jìn)血管生成,阻斷IL-1β 信號(hào)通路的治療策略已被證實(shí)在多種自身免疫性疾病的治療中是有效的。IL-1β 以非活性的前體形式分泌,經(jīng)水解發(fā)揮其活性。有研究對(duì)PCV 患者玻切術(shù)中收集的玻璃體樣本進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)IL-1β及其前體水平顯著升高,較對(duì)照組分別增加10.00 倍和2.38倍,同時(shí)PCV 患者血液中IL-1β 水平顯著低于對(duì)照組;這提示PCV患者眼內(nèi)局部IL-1β水平升高并非受血液濃度的干擾,而主要由眼內(nèi)的局部病變引起[33]。

    人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE細(xì)胞)是視網(wǎng)膜免疫防御的關(guān)鍵細(xì)胞,RPE 屏障功能被破壞可引發(fā)光感受器變性和新生血管形成。MARNEROS 等[34]研究認(rèn)為,RPE 屏障的破壞可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞在視網(wǎng)膜與RPE 層間聚集,隨后視網(wǎng)膜繆勒氏細(xì)胞被激活,從而促進(jìn)IL-1β 和VEGF 表達(dá),最終導(dǎo)致脈絡(luò)膜新生血管的形成。研究發(fā)現(xiàn),PCV 患者經(jīng)單純光動(dòng)力治療后IL-1β 水平升高,而治療前進(jìn)行雷珠單抗預(yù)處理可以使IL-1β 水平得到有效抑制,提示雷珠單抗預(yù)處理可能抑制了IL-1β 在炎癥反應(yīng)中的作用,從而減輕了患者治療后的血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng),有助于改善患者的視力預(yù)后[10]。

    綜上所述,在PCV 的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中伴隨眼內(nèi)多種細(xì)胞因子水平的改變,包括VEGF、MCP-1、IL-8、IP-10、GRO、IL-1β 等,部分細(xì)胞因子之間可能存在潛在的相關(guān)性,這些細(xì)胞因子可能參與了PCV 的疾病進(jìn)程,且對(duì)患者的視力預(yù)后產(chǎn)生影響。對(duì)參與PCV 發(fā)生發(fā)展過(guò)程的細(xì)胞因子進(jìn)行歸納總結(jié),或許有助于揭示PCV 的發(fā)病機(jī)制,同時(shí)對(duì)于細(xì)胞因子在體內(nèi)的相互作用有進(jìn)一步的認(rèn)知;臨床上可根據(jù)眼內(nèi)細(xì)胞因子水平的改變而進(jìn)行針對(duì)性的相關(guān)藥物研發(fā),對(duì)于PCV的預(yù)防及治療均具有重大意義。

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