基于數(shù)據(jù)挖掘探討徐經(jīng)世膏方調(diào)治不寐病的用藥規(guī)律?

張進(jìn)軍， 張 莉， 張士福， 華元元， 張桂芳， 忻 凌， 張國(guó)梁△

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院， 合肥 230031；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)， 合肥 230038)

徐經(jīng)世教授是我國(guó)第二屆國(guó)醫(yī)大師，從事膏方門(mén)診60余年，積累了豐富的膏方調(diào)理經(jīng)驗(yàn)，提出了補(bǔ)不峻補(bǔ)、雙向調(diào)節(jié)、以平為期的膏方進(jìn)補(bǔ)原則。為更好地研究和繼承其膏方診療學(xué)術(shù)思想和診療經(jīng)驗(yàn)，本研究利用其近年來(lái)治療不寐病膏方121首，使用數(shù)據(jù)挖掘方法分析和歸納其治療不寐的學(xué)術(shù)思想與組方用藥特點(diǎn)，為不寐的臨床診療及經(jīng)驗(yàn)傳承研究提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)·第1部分：疾病》修訂版[1]中不寐病診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床以經(jīng)常不能獲得正常睡眠，或不易入睡，睡眠短淺易醒甚則徹夜不眠，白天困乏，精力不濟(jì)，可伴見(jiàn)頭暈、耳鳴，健忘等為特征的神志病。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者病案信息齊全，包括姓名、性別、年齡、中醫(yī)證型、處方用藥等；患者均堅(jiān)持服用膏方至少1個(gè)療程約30 d，每日2次，每次約15～20 g。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除患者信息不全、方藥信息模糊的處方。

1.4 資料來(lái)源

本研究以2013年12月至2021年1月徐經(jīng)世在安徽省中醫(yī)院門(mén)診診治并采用膏方治療的不寐病患者88例，其中男性35例，女性53例共121診次，整理膏方處方共121首。

1.5 數(shù)據(jù)預(yù)處理

由本院臨床病歷數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)提取患者診斷、證型、方藥等關(guān)鍵數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，根據(jù)2020版《中華人民共和國(guó)藥典》[2]統(tǒng)一中藥的名稱。如“北條參”“銀條參”統(tǒng)一為“北沙參”，“田三七”“三七”統(tǒng)一為“三七”，“杭麥冬”“麥冬”統(tǒng)一為“麥冬”，“杭白芍”“炒白芍”統(tǒng)一為“白芍”，“桂枝尖”“桂枝”統(tǒng)一為“桂枝”等。再由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)師進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，錄入后由核查員進(jìn)行數(shù)據(jù)對(duì)照，并隨機(jī)抽取10%的病歷再次進(jìn)行核查，以確保數(shù)據(jù)錄入的正確性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Business Objects和SPSS22.0軟件對(duì)患者年齡、中醫(yī)證型進(jìn)行頻次分析，對(duì)藥物的使用頻次、性味、歸經(jīng)、種類進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算。使用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析核心處方對(duì)藥物進(jìn)行聚類分析，以Pearson相關(guān)系數(shù)作為度量標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算出變量聚類的相關(guān)系數(shù)矩陣。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡頻次分析

依據(jù)2013年12月至2021年1月在門(mén)診開(kāi)出的121首膏方信息，對(duì)88例患者的年齡分布進(jìn)行頻次分析(結(jié)果見(jiàn)表1)。

表1 88例不寐病患者年齡段分布比較

2.2 中醫(yī)證型頻次分析

在選取88例患者的121診次中，共涉及中醫(yī)證型17種共243頻次，其中中醫(yī)證型分布前10位的共計(jì)210頻次(86.4%)(結(jié)果見(jiàn)表2)。

表2 88例不寐病患者前10位中醫(yī)證型

2.3 藥物使用情況分析

2.3.1 藥物頻次分析 在選取的121首處方中，共涉及中藥174種，使用藥物頻次共2849次，平均每方24味。處方中出現(xiàn)頻率在25%以上的藥物共有30味，共計(jì)出現(xiàn)1804頻次(63.3%)(結(jié)果見(jiàn)表3)。

表3 徐經(jīng)世膏方調(diào)治不寐病常用藥物(頻次>25%)使用情況

2.3.2 藥物種類頻次分析 結(jié)合全國(guó)高等中醫(yī)藥院校“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[3]對(duì)徐經(jīng)世開(kāi)膏方時(shí)所使用藥物進(jìn)行類別頻次分析，選取頻次前10類的藥物類別，并列出每類藥物使用最多的前3位代表藥物(結(jié)果見(jiàn)表4)。

表4 徐經(jīng)世膏方調(diào)治不寐病使用中藥類別屬性頻次情況

2.3.3 藥物性味、歸經(jīng)頻次分析 對(duì)徐經(jīng)世開(kāi)膏方時(shí)所使用的174種單味藥物，進(jìn)行性味、歸經(jīng)的頻次統(tǒng)計(jì)，共涉及5種藥性5種藥味，歸屬12經(jīng)(結(jié)果見(jiàn)表5、6)。

表5 徐經(jīng)世膏方調(diào)治不寐病使用中藥性味頻次比較

表6 徐經(jīng)世膏方調(diào)治不寐病使用中藥歸經(jīng)頻次比較

2.4 核心處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法，根據(jù)處方中藥物使用的頻次和其他藥物的配伍頻次提取核心處方(圖1)共22味藥物。核心處方為酸棗仁、遠(yuǎn)志、石斛、白芍、甘草、竹茹、天麻、女貞子、枸杞子、墨旱蓮、麥冬、蜂蜜、龜甲膠、杜仲、靈芝、綠梅花、黃連、合歡皮、川芎、西洋參、桃仁、仙鶴草。上述藥物臨床使用頻次最高，且與其他藥物配伍程度最為緊密，可提取為核心處方。其中核心藥物為酸棗仁和遠(yuǎn)志，如圖所示，此2味藥對(duì)應(yīng)節(jié)點(diǎn)與其他藥物聯(lián)系最為密集。

圖1 徐經(jīng)世膏方調(diào)治不寐病核心藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

2.5 藥物聚類分析

根據(jù)聚類圖形成4個(gè)聚類方。C1：酸棗仁、遠(yuǎn)志、石斛；C2：白芍、甘草；C3：龜甲膠、鹿角膠；C4：黃芪、桂枝(見(jiàn)圖2)。

圖2 徐經(jīng)世膏方調(diào)治不寐病藥物聚類分析圖

3 討論

目前數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)作為名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承的一種工具，在全面、系統(tǒng)地總結(jié)名老中醫(yī)的學(xué)術(shù)思想方面提供了有效的幫助，對(duì)中醫(yī)學(xué)術(shù)思想、有效經(jīng)驗(yàn)的繼承與發(fā)展、中醫(yī)人才學(xué)術(shù)水平提高及中醫(yī)藥現(xiàn)代化的推動(dòng)起到了重要作用[4]。本研究應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，深入研究徐經(jīng)世膏方治療不寐病用藥規(guī)律，總結(jié)和提煉蘊(yùn)含其中的學(xué)術(shù)思想。

3.1 不寐病的病因病機(jī)分析

本研究從患者性別、年齡、中醫(yī)證型頻次結(jié)果顯示，前來(lái)徐經(jīng)世診進(jìn)行膏方治療的就診人群中，女性多于男性，年齡以41～60歲的中年人群最為多見(jiàn)，主要證型以肝郁脾虛、肝腎陰虛居前二位。認(rèn)為女子性別特點(diǎn)為體本嬌柔，性最偏頗，以肝為先天，易傷于情志，肝氣怫郁以致不寐。年齡方面41～60歲階段人群處于事業(yè)和家庭雙重壓力之下，所愿不遂者甚眾，且女性在此階段正處于圍絕經(jīng)期，內(nèi)分泌失調(diào)，故由郁致病者頗為多見(jiàn)。郁之特性易滯易結(jié)，臨床多種病癥因郁而起，不限于臟躁及梅核氣一類，不寐一病亦存在“郁”的問(wèn)題，且郁貫穿于疾病始終[5]。主要證型均與肝相關(guān)，顯示病位在肝，因郁首累及于氣，故肝先累及。蓋肝為剛臟，主情志主疏泄，能夠疏泄暢達(dá)全身的氣血津液，若疏泄失常則致氣機(jī)郁滯，脈絡(luò)瘀阻，繼而影響脾胃運(yùn)化及男女生殖而成肝郁脾虛；肝氣郁滯、郁久則化熱而傷陰，向下延及則成肝腎陰虛；肝脾腎三臟失調(diào)，而肝為始動(dòng)因素，終致心神受擾導(dǎo)致不寐。此外，徐經(jīng)世認(rèn)為心腎失交亦應(yīng)從肝立論，因肝居于心腎之間，五行上肝與心腎則呈2種母子聯(lián)系，下連腎水成乙癸同源、上濟(jì)心火為子母相應(yīng)，是水火氣機(jī)升降之樞紐，交通之要道。故從患者性別、年齡分布、證型等數(shù)據(jù)挖掘顯示，徐經(jīng)世認(rèn)為不寐致因在郁、病位在肝的學(xué)術(shù)思想。

3.2 徐經(jīng)世膏方治療不寐病用藥性味歸經(jīng)及類別屬性分析

本研究從藥物性味分析顯示，藥味以甘味藥最多占比47%，藥性以平最多占比34%，體現(xiàn)了徐經(jīng)世膏方處方中“甘淡平補(bǔ)”的思想。而寒涼性藥使用頻次明顯多于溫?zé)嵝运?，因不寐病的病機(jī)不論是肝郁脾虛、肝腎陰虛、氣陰兩虛還是痰熱擾心、肝火擾心等，均與火熱之邪擾亂心神有關(guān)，故徐經(jīng)世膏方治療不寐病強(qiáng)調(diào)辨證論治，注意溫涼適度，不能是膏方就一味溫補(bǔ)，以調(diào)補(bǔ)為主，調(diào)者協(xié)調(diào)之意，是使人體陰陽(yáng)歸于平衡、氣血得以調(diào)和。因此徐經(jīng)世提出“補(bǔ)不峻補(bǔ)，溫燥適度，理脾重理氣，養(yǎng)胃用甘平”的調(diào)補(bǔ)原則[6]。

中藥歸經(jīng)顯示，入肝經(jīng)最多頻次1652占比21.9%，其次為心經(jīng)，頻次1215占比16.1%，體現(xiàn)徐經(jīng)世從肝養(yǎng)心治療不寐病的學(xué)術(shù)思想，在治療上首先從恢復(fù)肝的生理功能著手[7]。如用女貞子、枸杞子、龜板膠等滋養(yǎng)肝腎之陰；白芍、酸棗仁、甘草等滋養(yǎng)肝血；以遠(yuǎn)志、綠梅花、合歡皮、川芎等疏肝理氣；以黃連、菊花等清瀉肝火。

中藥類別屬性分析顯示，前六位分別為補(bǔ)陰藥、養(yǎng)心安神藥、補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陽(yáng)藥、補(bǔ)血藥、理氣藥，以補(bǔ)陰藥最多占比16.6%。徐經(jīng)世認(rèn)為，滋陰之品多易滋膩呆滯，妨礙脾胃運(yùn)化，如滋膩大補(bǔ)則有礙脾運(yùn)[8]，故而常選用滋而不膩、甘潤(rùn)靈動(dòng)的平補(bǔ)之品，如女貞子、墨旱蓮、石斛、白芍、枸杞子、麥冬、北沙參等。臨床在滋補(bǔ)脾胃時(shí)，又常配以綠梅花、合歡皮、竹茹等理氣運(yùn)脾和中之屬，使方中靜中有動(dòng)、行而不滯。

3.3 徐經(jīng)世膏方治療不寐病核心處方分析

本研究顯示，藥物使用頻次較多者與核心處方中22味藥基本一致。核心處方是整個(gè)中藥處方中的精髓所在，是體現(xiàn)醫(yī)生主要學(xué)術(shù)思想的基本載體。核心有效處方則必須滿足一定的核心性及有效性，所謂核心性即該處方是被廣泛使用的；所謂有效性即相對(duì)于未使用該處方的人群，使用過(guò)該處方的人群能夠體現(xiàn)出一定的療效[9]。本研究是通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析提取核心處方，篩選到滿足一定核心性要求的有效處方。核心處方組分為酸棗仁、遠(yuǎn)志、石斛、白芍、甘草、竹茹、天麻、女貞子、枸杞子、墨旱蓮、麥冬、蜂蜜、龜甲膠、杜仲、靈芝、綠梅花、黃連、合歡皮、川芎、西洋參、桃仁、仙鶴草。方中以酸棗仁、遠(yuǎn)志養(yǎng)心安神定志、疏肝養(yǎng)血；白芍、女貞子、枸杞子、墨旱蓮、麥冬、蜂蜜、龜甲膠滋養(yǎng)肝腎之陰，柔養(yǎng)下元；少量配伍黃芪、杜仲補(bǔ)氣溫陽(yáng)藥以求陰陽(yáng)平衡；為防滋陰藥滑膩礙胃，又多伍以綠梅花、合歡皮等理氣開(kāi)郁之品，以使滋而不膩；久病入絡(luò)，配伍川芎、桃仁等活血通絡(luò)之劑以求通補(bǔ)結(jié)合。在補(bǔ)益下元的同時(shí)，又以黃連、竹茹清中上之痰熱，以上配伍均寓有雙向調(diào)節(jié)之意。故而徐經(jīng)世膏方組方原則為雙向調(diào)節(jié)(陰陽(yáng)平衡、升降協(xié)調(diào)、通補(bǔ)結(jié)合、清上補(bǔ)下)，以平為期。核心處方中又以酸棗仁和遠(yuǎn)志為核心藥物，酸棗仁入肝、心經(jīng)，遠(yuǎn)志則入心、腎經(jīng)。前者益肝血而養(yǎng)心陰，安神定志；后者芳香開(kāi)郁，交通心腎。兩藥相合從肝養(yǎng)心，使心、肝、腎三臟上下交通，雙向調(diào)節(jié)。近年藥理研究表明[10-12]，酸棗仁具有鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、抗抑郁、抗驚厥等作用，現(xiàn)代臨床多用于治療不同類型的失眠、抑郁、神經(jīng)衰弱、緊張性頭痛及眩暈等癥狀；遠(yuǎn)志主要功效為芳香開(kāi)郁、祛痰開(kāi)竅、安神養(yǎng)心、交通心腎以暢通氣血，溝通上下，具有顯著的抗抑郁作用。

本研究對(duì)全部藥物進(jìn)行聚類分析得到4個(gè)聚類方。C1方藥物主要疏肝瀉熱、養(yǎng)心安神，源于歸脾湯和酸棗仁湯；C2方藥物主要調(diào)和肝脾、緩急止痛，源于芍藥甘草湯；C3方藥物主要填陰補(bǔ)精、益氣壯陽(yáng)，源于龜鹿二仙膠；C4方藥物主要益氣健脾、溫經(jīng)通痹，源于黃芪桂枝五物湯。

本研究通過(guò)對(duì)徐經(jīng)世膏方調(diào)治不寐病處方用藥規(guī)律的挖掘和分析，體現(xiàn)了其認(rèn)為不寐致因在郁、病位在肝，治從肝論、從肝養(yǎng)心、膏方調(diào)補(bǔ)以甘淡平補(bǔ)、雙向調(diào)節(jié)、以平為期為組方原則。本研究也證明，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘的方法，對(duì)名老中醫(yī)的臨證經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)歸納、挖掘提煉是切實(shí)可行的，可作為名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承的一種有效方法。