膽管癌中醫(yī)證候與方藥分布規(guī)律文獻研究?

余 宋， 郭玉玉， 洪 靖， 馮秋婷， 姚 曼， 翟笑楓△

(1.中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學中醫(yī)系， 上海 200433；2.上海長海醫(yī)院， 上海 200433)

膽管癌(cholangiocarcinoma,CCA)統(tǒng)指膽管系統(tǒng)襯覆上皮發(fā)生的惡性腫瘤，目前約占所有原發(fā)性肝癌的15%和胃腸道惡性腫瘤的3%，是僅次于肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的第二常見原發(fā)性肝癌，其發(fā)病率在全球呈逐年上升趨勢[1，2]。CCA按所發(fā)生的部位可分為肝內(nèi)膽管癌(intra-hepatic cholangiocarcinoma,ICC)和肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma,ECC)兩大類，ECC包括肝門區(qū)膽管癌和遠端膽管癌[3]。長期以來，包括ICC在內(nèi)的CCA治療與HCC混同，手術(shù)、射頻消融、介入、靶向以及新興的免疫檢查點抑制劑等綜合治療方式，并沒有實質(zhì)性改善患者的生存狀態(tài)，預(yù)后極差，5年總生存率不足5%，即使有機會接受手術(shù)治療，術(shù)后5年生存率也不足40%，且術(shù)后復(fù)發(fā)率高[4]。

中醫(yī)藥防治惡性腫瘤優(yōu)勢明顯，集中體現(xiàn)在增強免疫、減毒增效、降低術(shù)后復(fù)發(fā)、延長生存期、提高生活質(zhì)量等方面[5]。中醫(yī)治癌以辨“證”為核心，證候是中醫(yī)學認識疾病和辨治疾病的主要依據(jù)，辨證是論治的前提，只有精準辨證治療，才能保證臨床療效。近年來，隨著研究的不斷深入與臨床診察水平的逐步提高，CCA的確診率不斷上升，但中醫(yī)的整體診療水平卻未得到相應(yīng)的發(fā)展。目前中醫(yī)治療CCA文獻較少，多并見于膽囊癌[6，7]，中醫(yī)證候研究進展緩慢，散在的文獻局限于個人經(jīng)驗報道。筆者希望通過文獻梳理，探討膽管癌中醫(yī)證候分布規(guī)律，為建立統(tǒng)一規(guī)范的證候標準提供參考，并總結(jié)醫(yī)家用藥經(jīng)驗，為臨證辨治CCA啟迪思路。

1 資料

所有文獻資料來源于cnki中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普期刊官網(wǎng)-中文期刊服務(wù)平臺(QIKAN.CQVIP.COM)、中文生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(china biology medicine，CBM)、萬方醫(yī)學期刊網(wǎng)、中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學原始資料庫收錄的膽管癌中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療的個人經(jīng)驗、臨床研究報道。

2 方法

2.1 文獻檢索

設(shè)置“膽管癌”(包括肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌、肝外膽管癌)“中醫(yī)證候”(型)“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)治療”“中西醫(yī)結(jié)合”為檢索詞，按題名、關(guān)鍵詞或主題檢索，采用普通檢索與高級檢索相結(jié)合的方式，檢索時間設(shè)置為1991年1月1日至2021年1月1日。

2.2 納入標準

數(shù)據(jù)真實、資料可靠；中醫(yī)證候調(diào)查樣本量≥10；名老中醫(yī)經(jīng)驗報道；檢索詞不局限于膽管癌、肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌、肝外膽管癌也可為有效檢索詞。

2.3 排除標準

一稿多投，重復(fù)文獻；病案記載中的資料與臨床實際情況明顯不符；文獻資料缺乏中醫(yī)辨證與中西醫(yī)結(jié)合治療；綜述類文獻；動物實驗研究。

2.4 證候規(guī)范

中醫(yī)證候參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候(修訂版)》[8]。具體規(guī)范如下：剔除虛證、實證、虛實夾雜證等過于籠統(tǒng)的證候；對于在文獻中出現(xiàn)而規(guī)范中未收錄的證候，按照癥狀或病因?qū)嵸|(zhì)相同或相似的同一證候進行歸納，如將濕熱內(nèi)阻證規(guī)范為濕熱蘊阻證，肝膽?zhàn)鰺嶙C規(guī)范為肝膽?zhàn)鰷C，肝郁氣滯與肝氣郁結(jié)證統(tǒng)歸為肝郁氣滯證；寒濕內(nèi)蘊、寒濕郁滯證統(tǒng)歸寒濕阻滯證；對只記載治法的文獻按照規(guī)范轉(zhuǎn)換為證型進行統(tǒng)計，如將抑木扶土法轉(zhuǎn)換為肝郁脾虛證。

2.5 方劑統(tǒng)計

基本方在同一文獻中多次出現(xiàn)，按照1個方劑統(tǒng)計；基本方藥物加減時，按照1個方劑統(tǒng)計；經(jīng)方參照張仲景《傷寒雜病論》余歸為時方，如中成藥“金龍膠囊”按時方處理；自擬方只統(tǒng)計總數(shù)不單獨列出。

2.6 藥物規(guī)范

同一醫(yī)案中多次出現(xiàn)的同一藥物，剔除方解或藥物分析部分頻次；按照《中藥學》[9]對中藥名稱進行規(guī)范描述，如預(yù)知子統(tǒng)一為八月札，山梔子統(tǒng)一為梔子，生白芍、白芍藥統(tǒng)一為白芍，制半夏、清半夏、法半夏統(tǒng)一為半夏，術(shù)、白術(shù)、焦白術(shù)、炒白術(shù)統(tǒng)一為白術(shù)，明黨參統(tǒng)一為黨參，元胡統(tǒng)一為延胡索等，按藥物功效進行分類單獨統(tǒng)計。

2.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析，著重分析文獻中的主要證候和方藥，錄入EXCEL 2015分別對證型和方藥進行頻次統(tǒng)計。

3 結(jié)果

共檢索有關(guān)文獻84篇，剔除無效、重復(fù)文獻，納入文獻16篇[10-25]。

3.1 膽管癌中醫(yī)證候分布

由16篇文獻可知，CCA共計證型20個，共計頻次57次，其主要證型包括肝郁脾虛證、熱毒熾盛證、濕熱蘊阻證、脾陽虛衰證、肝膽濕熱證、濕熱蘊蒸證、肝郁氣滯證、寒濕阻滯證、濕毒中阻證，共占全部證型的75.44%。CCA各證型分布頻次由高至低排列詳見表1。分析表中20個證型，歸納出14個病證要素，分別是脾虛17次，肝郁15次，濕熱12次，熱毒6次，氣滯6次，瘀4次，陰虛4次，寒濕3次，濕毒3次，腎虛3次，氣虛3次，水濕2次，毒2次，痰1次，同時發(fā)現(xiàn)肝、脾、腎、膽是其主要病位。

3.2 膽管癌常用處方分布

對治療CCA方劑的出現(xiàn)頻次進行統(tǒng)計，得出經(jīng)方共計19次(43.18%)，時方共計17次(38.63%)，自擬方共計8次(18.19%)。經(jīng)方加減使用較為廣泛，包括大柴胡湯7次(15.91%)、茵陳蒿湯5次(11.36%)、時方保和丸2次(4.56%)、犀角散2次(4.56%)等也多有使用，少數(shù)醫(yī)家以自擬方居多(詳見表2)。

表2 膽管癌常用處方情況

3.3 膽管癌常用中藥分類

CCA共計使用中藥109味，總用藥頻次466次，按藥物功效分為10類，對每類中出現(xiàn)的單味中藥頻次進行統(tǒng)計(詳見表3)。單味藥出現(xiàn)頻次較高的依次是雞內(nèi)金、黃芪各17次，茵陳14次，穿山甲13次，炙甘草、生大黃、丹參、白術(shù)各12次，茯苓、火硝各11次，郁金、太子參各10次，枳殼、半枝蓮、白花蛇舌草各9次。疏肝理氣藥出現(xiàn)頻次累計38次，健脾益氣藥累計107次，清熱解毒藥累計56次，利濕退黃藥累計37次，活血祛瘀藥累計60次，軟堅散結(jié)藥累計47次，健胃消食藥累計36次，滋陰養(yǎng)血藥累計28次，利水化濕藥累計17次，其他類累計40次?？梢奀CA常用治法為疏肝健脾理氣法、清熱解毒利濕法及活血化瘀退黃法。

表3 膽管癌常用中藥情況

4 討論

從CCA病因病機及辨證分型來看，其主要病位在肝膽和脾胃、腎，“濕熱”“熱毒”“寒濕”是其主要致病要素。情志內(nèi)傷、作息紊亂等導(dǎo)致肝郁氣滯，肝膽疏泄失職，偏嗜肥膩、煙酒損傷脾胃，寒濕、濕熱內(nèi)蘊熏蒸膽道，肝郁脾虛無力推邪外出，久郁成毒，郁滯膽道形成CCA。李靈常[10]強調(diào)濕熱致病，飲食、情緒因素導(dǎo)致濕熱蘊結(jié)肝膽，郁久化火蘊蒸膽道化癌；何峰[11]認為肝郁氣滯、飲食不節(jié)引起濕熱蘊阻，日久化火，閉阻膽道形成CCA。趙遠紅[12]認為膽管癌與脾胃虛弱密切相關(guān)，脾胃虛弱，土壅木郁，濁瘀蘊結(jié)阻滯膽絡(luò)發(fā)為脹痛，肝氣逆伐升降失司則痛滿，日久蘊結(jié)成毒成積，即達成“濕熱郁滯，毒聚膽腑”的基本共識。

但是CCA目前尚無統(tǒng)一的辨證分型標準，現(xiàn)有辨證分型多建立在醫(yī)家經(jīng)驗基礎(chǔ)上。多數(shù)醫(yī)家認為，CCA的主要證型是肝郁脾虛證，常見證型是熱毒熾盛證、濕熱蘊阻證、脾陽虛衰證，其次是肝膽濕熱證、濕熱蘊蒸證、肝郁氣滯證、寒濕阻滯證、濕毒中阻證?？傮w呈現(xiàn)由肝郁脾虛證型向肝膽濕熱證型或脾虛濕阻證型發(fā)展的規(guī)律，由此可見CCA的發(fā)病基礎(chǔ)是肝郁脾虛，因承體質(zhì)、干預(yù)因素的不同，向濕熱、寒濕兩個方向演變。馬宏波[18]與趙治龍[19]認為CCA可分為肝膽濕熱蘊結(jié)證、熱毒熾盛證、寒濕阻滯證、脾陽虛衰證4型；鄭紅宇[20]將肝外膽管癌術(shù)后患者分為濕熱蘊蒸型、熱毒熾盛型、寒濕郁滯型、脾陽虛衰型4型進行辨治。但也有醫(yī)家提出不同意見，李靈常[10]對25例CCA進行中醫(yī)證候分析，其中濕毒瘀阻型占84%，熱毒熾盛型占80%，氣滯血瘀型占72%，寒濕內(nèi)蘊型占40%，肝腎陰虛型占20%，可能是因為參照的證候標準不同所致。據(jù)此，CCA中醫(yī)證候研究以理論探討為主，缺乏核心病證，尚未建立統(tǒng)一規(guī)范的中醫(yī)證候標準。

與此同時，從CCA方藥規(guī)律分析可知，其共使用方劑31首，經(jīng)方、自擬方各8首，時方15首，常用方劑為大柴胡湯、茵陳蒿湯等經(jīng)方加減。單味藥出現(xiàn)頻次較高的分別是雞內(nèi)金、黃芪、茵陳、穿山甲、炙甘草、大黃等，即中醫(yī)治法以疏肝健脾、清熱解毒、利濕退黃、活血散結(jié)為主。疏肝理氣藥中出現(xiàn)頻次最高的為枳殼、柴胡、八月札等；健脾益氣藥以黃芪、炙甘草、白術(shù)等為主；清熱解毒類常用藥為半枝蓮、白花蛇舌草、蒲公英等；利濕退黃類常用藥為茵陳、大黃、金錢草等；活血祛瘀類常用藥為丹參、郁金、莪術(shù)等；健胃消食類常用藥為雞內(nèi)金、山楂炭、六神曲等；滋陰養(yǎng)血類常用藥為麥冬、白芍、雞血藤等；利水化濕類常用藥為豬苓、澤瀉、藿香等。李佳麗[7]分析治療膽囊癌與CCA的153首中藥處方，發(fā)現(xiàn)高頻藥物分別為黃芪、白花蛇舌草、白術(shù)，代表性藥物組合包括“黨參-茯苓-白術(shù)”“茯苓-遠志-白術(shù)”“熟地黃-白術(shù)-黃芪”“白花蛇舌草-黃芪-白術(shù)”和“半枝蓮-白花蛇舌草”。這與筆者的研究結(jié)果基本相符。臨床調(diào)治CCA應(yīng)該在辨證的基礎(chǔ)上，堅持健脾疏肝[26]、清熱解毒的主要原則，巧用上述諸藥往往能獲取良效。

綜上所述，筆者基于文獻調(diào)查，通過計算機檢索和人工檢索相結(jié)合的方式，總結(jié)歸納CCA中醫(yī)證候和方藥規(guī)律。研究發(fā)現(xiàn)，目前CCA中醫(yī)證候研究尚停留在理論探討階段，僅見小樣本中醫(yī)證候調(diào)查，缺乏核心病證，尚未建立統(tǒng)一規(guī)范的中醫(yī)證型標準，辨證論治尚停留在醫(yī)家個案經(jīng)驗總結(jié)層面，缺乏以臨床大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的循證醫(yī)學證據(jù)支撐。CCA中醫(yī)證候研究進展緩慢，未來需要以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，開展大樣本的中醫(yī)證候調(diào)查，對接真實世界研究，提供高級別證據(jù)，構(gòu)建統(tǒng)一、規(guī)范、量化的CCA中醫(yī)證型標準并指導(dǎo)臨床實際工作。