基于腎“主蟄守位”淺析阿爾茨海默病認(rèn)知障礙發(fā)生的機(jī)制?

代 淵， 徐世軍

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)養(yǎng)生康復(fù)學(xué)院， 成都 611137；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院， 成都 611137；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)腦病藥物整合轉(zhuǎn)化研究所， 成都 611137；4.西南特色中藥資源國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 成都 611137)

腎為“先天之本”，內(nèi)寓“元陰元陽”，“主蟄守位”是對(duì)腎臟功能的高度概括，氣血精津液的充盈、運(yùn)行與功能均依賴于此。阿爾茨海默病為年齡依賴性的神經(jīng)退行性疾病，認(rèn)知障礙是其臨床核心表型，其發(fā)生與腎“主蟄守位”密切相關(guān)。因此，從腎“主蟄守位”著眼，分析阿爾茨海默病認(rèn)知障礙的發(fā)生機(jī)制和發(fā)展規(guī)律，對(duì)于指導(dǎo)其臨床防治、有效干預(yù)和藥物發(fā)現(xiàn)均具有重要價(jià)值和意義。

1 “主蟄守位”是對(duì)腎臟功能高度概括

1.1 “主蟄守位”的涵義

腎“主蟄”首載于《素問·六節(jié)藏象論篇》，是對(duì)腎藏精功能的高度概括，意指腎對(duì)腎精具有“封藏、潛藏、閉藏”功能，是腎精充盈、發(fā)揮功能的關(guān)鍵。誠(chéng)如《素問·六節(jié)藏象論篇》云：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也?！薄笆匚弧敝浮懊T相火”(腎陽)“龍潛海底”，“守位”于腎陰之間以發(fā)揮溫煦、激發(fā)、鼓動(dòng)之能，即《素問·天元紀(jì)大論篇》所云：“君火以明，相火以位?！蹦I在諸臟之下屬陰，為藏精之所，故《素問·金匱真言論篇》曰：“腹為陰，陰中之陰，腎也?！薄端貑枴ど鷼馔ㄌ煺撈吩疲骸瓣幷卟鼐鹭揭病?，提示腎所藏精氣是藏而不露的。稟受于父母的“先天之精”和脾胃化生的“后天之精”歸藏于“腎之府”，以化生腎精元?dú)?。腎精充盈則激發(fā)具有生長(zhǎng)發(fā)育之功的“天癸”產(chǎn)生“主生殖”。元?dú)庠枩仂愎膭?dòng)，精水蒸騰氣化，溫煦“五臟氣化”推動(dòng)水液運(yùn)行布散。一則腎精化髓充骨主生長(zhǎng)發(fā)育，一則化髓上行充腦填髓海，溫潤(rùn)滋養(yǎng)“元神”主記性，一則“通調(diào)水道”行氣血精津液。腎精腎陽“主蟄守位”，調(diào)控肺之“開闔”而“納氣”。由此可見，腎“主蟄守位”不僅是對(duì)腎陰腎陽“互根互用”和腎臟功能的高度概括，更進(jìn)一步關(guān)乎腎精化髓充腦使“髓海充盈”而不忘。故《靈樞·經(jīng)脈》曰：“水足髓充，元神清湛而強(qiáng)記不忘。(見圖1)”

1.2 “主蟄守位”與“作強(qiáng)之官”的關(guān)系

《素問·靈蘭秘典論篇》云：“腎者，作強(qiáng)之官，伎巧出焉。”“作強(qiáng)之官”指腎在十二官中的地位角色，“伎巧出焉”指腎的功能作用[1]?！白鲝?qiáng)”當(dāng)為“祚強(qiáng)”[2]，與“心為君主之官”對(duì)應(yīng)，指主司宗廟、祭祀等“國(guó)祚強(qiáng)盛、源遠(yuǎn)流長(zhǎng)”之官，或亦當(dāng)“作彊”[3]?！墩f文解字》曰：“彊”為“弓有力也。[4]”與“肝為將軍之官”相應(yīng)，指負(fù)責(zé)“弓箭等冷兵器”之官。亦或如王冰所言：“在女則當(dāng)其伎巧，在男則曰作強(qiáng)”[5]，指代男女性功能及生殖功能?；蛉鐝堉韭斔裕骸澳I藏志，志立則強(qiáng)于作用，能作用于內(nèi)，則技巧施于外矣”?！白鲝?qiáng)”指動(dòng)作強(qiáng)勁有力，“伎巧”指聰明靈巧，綜合以上兩種情況，即以體力、腦力以及男女兩性方面所具之生殖能力[6]。無論“作強(qiáng)之官，伎巧出焉”作何解讀，其本質(zhì)均為“腎藏精”“主蟄守位”的具體體現(xiàn)。故《素問·寶命全形論篇》曰：“慎守勿失，深淺在志?！睏钌仙圃唬骸爸?，記也?！薄夺t(yī)學(xué)集解》云：“人之精與志皆藏于腎，腎精不足，故喜忘其前言。[7]”《醫(yī)學(xué)心悟》亦曰：“腎主智，腎虛則智不足，故喜忘其前言。[8]”由此可見，“主蟄守位”是腎“慎守勿失”而發(fā)揮“作強(qiáng)之官，伎巧出焉”的根本(見圖1)。

圖1 腎“主蟄守位”與認(rèn)知功能關(guān)系示意圖

2 “主蟄守位”失司是阿爾茲海默癥認(rèn)知障礙發(fā)生的核心病機(jī)

2.1 “主蟄守位”失司而“元神失養(yǎng)”

阿爾茲海默癥屬于中醫(yī)健忘、好忘、癡呆等范疇，認(rèn)知功能障礙是其臨床核心表現(xiàn)。中醫(yī)認(rèn)為認(rèn)知功能屬于心腦功能，誠(chéng)如《類證治裁》云：“健忘者，陡然忘之，盡力思索不來也。夫人之神宅于心，心之精依于腎，而腦為元神之府，精髓之海，實(shí)記憶之所憑也。[9]”然究其根本則在腎，正如《中西匯通醫(yī)經(jīng)精義》曰：“事物之所以不忘，賴此記性，記在何處，則在腎精。[10]”主蟄藏精、元陽守位、氣化水液是腎最根本的功能。當(dāng)高齡或老化加速時(shí)，一則腎精虧損，主蟄失司，導(dǎo)致腎精虧虛、髓海乏源、充腦不足致“髓海不足”，元神失養(yǎng)則健忘叢生。誠(chéng)如《醫(yī)林改錯(cuò)》云：“高年無記性者，腦髓漸空。[11]”二則命門相火“守位”不能，無以溫煦五臟，致五臟氣化不及，氣血精津液“交互生化”不足，后天之精生成匱乏，不能充養(yǎng)腎精，使腎精化髓充腦不力，亦致髓?？仗?，精明失養(yǎng)而成呆病。誠(chéng)如《唐容川醫(yī)書全集》言：“如年老腎精虛衰，髓源虧乏，使髓海不充，則神明不清而成呆病矣。[10]”《醫(yī)方集解》亦明言：“人之精與志皆藏于腎，腎精不足則志氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘也。[7](見圖2)”

圖2 腎“主蟄守位”失司與認(rèn)知障礙發(fā)生機(jī)制示意圖

2.2 “元神受損”而致癡呆

增齡是腦血管硬化或狹窄，腎中元陽功能衰退，“守位”不能，氣血精津液失去元陽溫煦鼓動(dòng)，代謝運(yùn)行障礙而病邪變生，氣滯痰凝血瘀水飲叢生，交互影響，狼狽為奸。一則阻塞絡(luò)脈致絡(luò)病痹阻，氣絡(luò)血絡(luò)“交互生化”異常，氣血精微及腎精充腦不足，腦髓失充，腦髓空虛而致元神缺能性受損。故《靈樞·五癃津液別 》說：“五谷之津液，和合而為膏者，內(nèi)滲于骨空，補(bǔ)益腦髓”；一則病理產(chǎn)物堆積，日久釀毒損傷氣絡(luò)血絡(luò)，久則元神受損而成癡呆。誠(chéng)如《辨證錄》曰：“于是痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清而成呆病。[12](見圖2)”《血證論》亦指出：“血在上，則濁蔽而不明矣。”“失血家心脾血虛，每易動(dòng)痰生火，健忘之證尤多”[13]。此外，腎失“主蟄守位”，腎精虧虛、五臟氣化不及與病理產(chǎn)物相互影響，互為因果，使“陽化氣，陰成形”失常，導(dǎo)致元神失養(yǎng)和元神受擾或受損并存且虛實(shí)夾雜，最終使“精明失養(yǎng)，元神失司”而成癡呆。

3 腎“主蟄守位”失職與阿爾茨海默病病理衍變具有一致性

阿爾茨海默病是老齡人群最常見的癡呆類型，近年來有年輕化傾向。我國(guó)輕度認(rèn)知障礙患病率為5.54%(《中國(guó)阿爾茨海默病患者診療現(xiàn)狀調(diào)查報(bào)告(2020版)》)，阿爾茨海默病在我國(guó)患病率為6.04%[14]。由于其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，改善認(rèn)知功能是目前主要治療策略，用藥為膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體(n-methyl-d-aspartic acid receptor,NMDR)拮抗劑為主。但從阿爾茨海默病病理改變而言，主要涉及β淀粉樣蛋白(amyloid beta, Aβ)沉積、Tau蛋白(Tau proteins)過度磷酸化和神經(jīng)突觸受損缺失，該過程主要由于腦內(nèi)各種病理產(chǎn)物生成和清除障礙失衡所導(dǎo)致(見圖3)。從阿爾茨海默病發(fā)生衍變來看，遺傳因素和基礎(chǔ)疾病是其發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，而年齡增長(zhǎng)是其發(fā)生的關(guān)鍵因素。腎“主蟄”不能則腎精夾脊上行充腦不足，腎陽虧虛則“守位”失職而致元陽鼓動(dòng)氣化乏力。氣血精津液化源不足則導(dǎo)致髓海不足，鼓動(dòng)氣化不及則凝聚為病理產(chǎn)物堵塞絡(luò)道，加之增齡所致腦血管硬化或狹窄，使腦氣絡(luò)血絡(luò)“交互生化”失常，腦能量代謝、腦血流及微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致腦缺血缺氧并形成惡性循環(huán)。人腦精微物質(zhì)不足不僅造成神經(jīng)細(xì)胞受損和神經(jīng)遞質(zhì)合成障礙，而且因病理性能量代謝重編程使神經(jīng)細(xì)胞缺能性凋亡；同時(shí)腦缺血缺氧和病理性腦能量重編程導(dǎo)致大量自由基產(chǎn)生、神經(jīng)免疫細(xì)胞激活，進(jìn)而促進(jìn)Aβ沉積、Tau蛋白過度磷酸化和神經(jīng)突觸損傷，此外造成腦內(nèi)病理產(chǎn)物清除系統(tǒng)受損(如自噬障礙、膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)受損、腦膜淋巴管系統(tǒng)受損和小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬障礙等)，病理產(chǎn)物生成和清除平衡被進(jìn)一步破壞又形成惡性循環(huán)。各種腦內(nèi)外病理因素疊加，使腦氣絡(luò)血絡(luò)“交互生化”受損進(jìn)而造成腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能和/或結(jié)構(gòu)受損，導(dǎo)致腦區(qū)“失連接”而發(fā)生認(rèn)知障礙?？梢姡I“主蟄守位”失職不僅是阿爾茨海默病認(rèn)知障礙發(fā)生的始動(dòng)因素，也是造成其病理?yè)p害進(jìn)展的關(guān)鍵。

圖3 阿爾茨海默病認(rèn)知障礙發(fā)生機(jī)制示意圖

4 溫陽益精以重塑腎“主蟄守位”功能是改善認(rèn)知的有效策略

癡呆之名始載于《華佗神醫(yī)秘傳》之“治癡呆神方”[15]，本病的最早論述確可追溯至春秋時(shí)期《左傳》(名曰“不慧”)，其后多以忘(如好忘、喜忘、健忘、善忘等)、癡(如癡呆、文癡、愚癡等)或呆(如呆癡、呆笨、呆病等)命名，記載頗豐，論述系統(tǒng)，處方眾多(如開心散、定志丸、還少丹、七福飲等)，治療多遵五臟辨證，用藥多以石菖蒲、茯苓、川芎、遠(yuǎn)志、當(dāng)歸、黃芪、熟地、丹參、人參、甘草等為主[16]。但從阿爾茨海默病所呈現(xiàn)的臨床表現(xiàn)和上述生理病理轉(zhuǎn)歸發(fā)展而言，本病發(fā)生發(fā)展的根本在于增齡所致的腎“主蟄守位”功能失司，結(jié)合現(xiàn)代臨床對(duì)主觀認(rèn)知下降、輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病的階段認(rèn)識(shí)，我們認(rèn)為溫陽益精以重塑腎“主蟄守位”功能是其早期防治和改善認(rèn)知障礙的有效策略之一，也是治本之所遵。

在主觀認(rèn)知下降階段，當(dāng)遵《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》之“清陽出上竅”和“少火生氣”及“氣歸精，精歸化，精食氣，形食味，化生精，氣生形”之訓(xùn)，溫元陽、滋腎精當(dāng)是改善高齡前期主觀認(rèn)知功能下降，阻斷或緩解其向輕度認(rèn)知障礙發(fā)展的關(guān)鍵，可辨證選用蘇心湯、右歸丸、桂心湯、還少丹等加減。在輕度認(rèn)知障礙階段，此時(shí)雖然存在腦能量代謝重編程與多種病理產(chǎn)物交互，但神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)突觸受累尚不嚴(yán)重，此時(shí)當(dāng)遵《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》“陽化氣、陰成形”之訓(xùn)，溫補(bǔ)元陽以司《素問·生氣通天論篇》所言“陽氣者，精則養(yǎng)神”之能，滋補(bǔ)腎精以行其“封藏之本”和“陰者，藏精而起亟也”之功。溫補(bǔ)元陽、滋養(yǎng)腎精是通過“陽化氣、陰成形”恢復(fù)腦氣絡(luò)(神經(jīng))血絡(luò)(微血管)“交互生化”功能，改善腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接，阻止其向阿爾茨海默病階段衍變的核心，可辨證選用開心散、加減固本湯、龍虎丸、七福飲等加減。當(dāng)疾病衍變進(jìn)入阿爾茨海默病階段，此時(shí)病理產(chǎn)物堆積和腦神經(jīng)損傷膠結(jié)難解，腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接受損，當(dāng)遵《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》“形不足者，溫之以氣；精不足者，補(bǔ)之以味”和《醫(yī)宗必讀·水火陰陽論》“血?dú)饩阋?，而補(bǔ)氣在補(bǔ)血之先；陰陽并需，而養(yǎng)陽在滋陰之上”之訓(xùn)，溫陽補(bǔ)氣，滋補(bǔ)腎精以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)和神經(jīng)遞質(zhì)合成，以修復(fù)或重塑氣絡(luò)血絡(luò)“交互生化”，促進(jìn)腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接而改善認(rèn)知功能，以恢復(fù)元神“虛虛實(shí)實(shí)”之妙，可辨證選用地黃飲子、滾痰丸、洗心湯、轉(zhuǎn)呆丹、逐呆仙丹、壽星丸等加減，或在疾病衍變不同階段的辨證基礎(chǔ)上，酌加溫陽益精之品，以促進(jìn)腎“主蟄守位”的功能。