不同劑量地佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯對(duì)無痛人流術(shù)鎮(zhèn)痛效果的分析

鄭海亮，林江懷

1.福建省武夷山市立醫(yī)院麻醉科，福建武夷山 354300；2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州市第一醫(yī)院麻醉科，福建泉州 362000

隨著舒適化理念的推廣，目前臨床對(duì)早期妊娠的女性多采用單純丙泊酚靜脈麻醉或聯(lián)合小劑量阿片類藥物下行終止妊娠手術(shù)。然而，單純應(yīng)用丙泊酚存在鎮(zhèn)痛效果欠佳，術(shù)后蘇醒延遲等問題[1]。由于疼痛機(jī)制不同，雖然聯(lián)合芬太尼或舒芬太尼等阿片類藥物時(shí)，可以減少丙泊酚的劑量，提高術(shù)中鎮(zhèn)痛效果。但由于芬太尼或舒芬太尼等鎮(zhèn)痛藥物維持時(shí)間相對(duì)較短，加之術(shù)后常規(guī)應(yīng)用縮宮素，因而部分孕婦術(shù)后早期仍然存在較明顯的痛覺。氟比洛芬酯能有效抑制前列腺素生成，從而產(chǎn)生抗炎鎮(zhèn)痛作用，已有研究證實(shí)其能有效降低人流術(shù)后疼痛[2]。地佐辛作為阿片類受體激動(dòng)-拮抗劑，呼吸抑制較芬太尼輕，鎮(zhèn)痛時(shí)效長(zhǎng)，安全性更高[3-4]。因此，本研究猜想將氟比洛芬酯與地佐辛聯(lián)合應(yīng)用可能提高鎮(zhèn)痛效果。臨床上尚未有研究將地佐辛與氟比洛芬酯聯(lián)合應(yīng)用無痛人流術(shù)中。因此，本研究隨機(jī)選取在2021 年1—6 月期間于武夷山市立醫(yī)院接受無痛人流的孕婦120 例為研究對(duì)象，探索不同劑量地佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯對(duì)無痛人流術(shù)的鎮(zhèn)痛效果，旨在為臨床合理用藥提供建議。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取于本院接受無痛人流的孕婦120 例為研究對(duì)象，將納入研究的孕婦隨機(jī)分為4 組，每組30 例，各組間年齡、體質(zhì)量、身高、體質(zhì)指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。A 組：氟比洛芬酯+丙泊酚；B 組：地佐辛（0.05 mg/kg）+氟比洛芬酯+丙泊酚；C 組：地佐辛（0.075 mg/kg）+氟比洛芬酯+丙泊酚；D 組：地佐辛（0.1 mg/kg）+氟比洛芬酯+丙泊酚。本研究經(jīng)患者、家屬同意，并得到醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)允許。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists, ASA）分級(jí)：Ⅰ～Ⅱ級(jí)者；②年 齡18～40 歲 者；③體 質(zhì) 指 數(shù)（body mass index,BMI）18～28 kg/m2者；④術(shù)前2 周無阿片類藥物使用史者；⑤無嚴(yán)重心、肺、肝、腎及血液系統(tǒng)病史者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期有消化道潰瘍史者；②對(duì)研究藥物過敏者；③合并有嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管疾病，以及對(duì)麻醉藥物存在依賴性者。

1.3 方法

所有孕婦術(shù)前禁食8 h，禁飲4 h，孕婦入室后先建立外周靜脈輸液通道，然后鼻導(dǎo)管持續(xù)吸氧，氧流量為3 L/min，并監(jiān)測(cè)平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure,MAP）、心率（heart rate,HR）、血氧飽和度（pulse oxygen saturation, SpO2）等生命體征。根據(jù)受試者納入分組情況，A 組：將氟比洛芬酯（國(guó)藥準(zhǔn)字H20041508）50 mg 緩慢靜脈注射，15 min 后再進(jìn)行丙泊酚（國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20150655）1.5～2 mg/kg 緩慢靜脈注射；B 組：將氟比洛芬酯50 mg 緩慢靜脈注射，10 min 后靜注0.05 mg/kg 地佐辛（國(guó)藥準(zhǔn)字H20080329），5 min 后緩慢靜脈注射丙泊酚1.5～2 mg/kg；C 組：將氟比洛芬酯50 mg 緩慢靜脈注射，10 min 后 靜脈注 射0.075 mg/kg 地 佐辛，5 min 后 緩慢靜脈注射丙泊酚1.5～2 mg/kg；D 組：將氟比洛芬酯50 mg 緩慢靜脈注射，10 min 后靜脈注射0.1 mg/kg 地佐辛，5 min 后緩慢靜脈注射丙泊酚1.5～2 mg/kg。術(shù)中根據(jù)手術(shù)刺激及體動(dòng)等情況予以單次追加丙泊酚30～50 mg。若SpO2低于95%則予以托下頜處理，若SpO2低于90%則予以面罩輔助呼吸。若MAP 下降25%基礎(chǔ)值，予4～8 μg 去甲腎上腺素（國(guó)藥準(zhǔn)字H12020621）靜脈推注，若收縮壓（systolic blood pressure, SBP）高于180 mmHg，予烏拉地爾（國(guó)藥準(zhǔn)字H20010806）3～5 mg 靜脈注射，必要時(shí)可重復(fù)給藥。若HR 低于50 次/min，予硫酸阿托品注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H41021273）0.2～0.3 mg 靜脈注射。若HR 高于100 次/min，予艾司洛爾（國(guó)藥準(zhǔn)字H20067090）20 mg 靜脈注射，必要時(shí)可重復(fù)給藥。檢查結(jié)束患者轉(zhuǎn)入麻醉恢復(fù)室，待受試者意識(shí)恢復(fù)、呼吸規(guī)律、吸空氣SpO2＞96%、無惡心嘔吐等不良反應(yīng)即可出室。術(shù)后隨訪若出現(xiàn)頻繁惡心嘔吐，視患者情況可給予多拉司瓊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20110068）靜脈注射。若未緩解，可改用甲氧氯普胺（國(guó)藥準(zhǔn)字H41024089）靜脈注射。

1.4 觀察指標(biāo)

①觀察術(shù)后1、3、6 h 及12 h 的疼痛評(píng)分，采用視覺模擬評(píng)分量表（Visual Analogue Scale, VAS）[4]評(píng)定疼痛程度?？偡?～10 分，分?jǐn)?shù)與疼痛程度成正比，其中0 分為無痛，10 分為難以忍受的劇痛。②記錄4 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率，包括低血壓、惡心嘔吐、心動(dòng)過緩、呼吸抑制以及嚴(yán)重體動(dòng)。體動(dòng)反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)（無；輕度：體動(dòng)不影響手術(shù)進(jìn)行；中度：體動(dòng)影響手術(shù)但加藥后體動(dòng)緩解或消失；重度：體動(dòng)難以控制，手術(shù)無法進(jìn)行）[5]。③記錄4 組手術(shù)時(shí)間、PACU 時(shí)間、頭暈時(shí)間以及丙泊酚用量。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件Graphpad Prism8.0 進(jìn)行分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料滿足正態(tài)分布以(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不滿足正態(tài)分布的，以中位數(shù)M（P25,P75）表示，采用Kruskal-wallis 非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4 組一般資料比較

4 組年齡、體質(zhì)量、身高與BMI 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 4 組患者一般資料對(duì)比(±s)Table 1 Comparison of general information of patients between the four groups(±s)

表1 4 組患者一般資料對(duì)比(±s)Table 1 Comparison of general information of patients between the four groups(±s)

?

2.2 4 組受試者不同時(shí)間點(diǎn)VAS 評(píng)分比較

C 組、D 組術(shù) 后1 h 及3 hVAS 評(píng)分 均低于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后6、12 h 時(shí)，4 組疼痛評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 4 組患者不同時(shí)間點(diǎn)VAS 評(píng)分對(duì)比[M（P25,P75）,分]Table 2 Comparison of VAS scores in four groups of patients at different time points[M（P25,P75）,points]

2.3 4 組術(shù)中及術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較

4 組低血壓、心動(dòng)過緩及呼吸抑制方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；D 組的惡心嘔吐發(fā)生率最高，但4 組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在嚴(yán)重體動(dòng)發(fā)生率上，C 與D 組最低，與A 組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 4 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[n(%)]Table 3 Comparison of adverse reaction rates among 4 groups of patients[n(%)]

2.4 4 組PACU 滯留時(shí)間、頭暈時(shí)間及丙泊酚用量比較

D 組的PACU 滯留時(shí)間與頭暈時(shí)間均最長(zhǎng)，與A 組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。C 組、D 組丙泊酚總用量有明顯少于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 4 組患者PACU 時(shí)間、頭暈時(shí)間及丙泊酚用量對(duì)比(±s)Table 4 Comparison of PACU detention time, dizziness time and propofol dosage between 4 groups of patients(±s)

表4 4 組患者PACU 時(shí)間、頭暈時(shí)間及丙泊酚用量對(duì)比(±s)Table 4 Comparison of PACU detention time, dizziness time and propofol dosage between 4 groups of patients(±s)

注：與A 組比較，*P＜0.05

?

3 討論

無痛人流雖是短小手術(shù)，但因創(chuàng)傷性操作與縮宮素的使用，術(shù)中體動(dòng)及術(shù)后疼痛發(fā)生率并不少見。單獨(dú)應(yīng)用丙泊酚鎮(zhèn)痛效果微弱，需反復(fù)追加藥物，由此將引發(fā)呼吸抑制與蘇醒延遲等問題。研究表明在無痛人流中應(yīng)用丙泊酚聯(lián)合氟比洛芬酯，不但能有效提高無痛人流術(shù)的麻醉效果，減少術(shù)后炎癥及應(yīng)激反應(yīng)，還能減少丙泊酚用量，利于術(shù)中呼吸循環(huán)穩(wěn)定[5-6]。與芬太尼不同，地佐辛主要通過激動(dòng)κ 受體，有效緩解內(nèi)臟痛，并降低了呼吸抑制等風(fēng)險(xiǎn)[7-9]。

本研究發(fā)現(xiàn)50 mg 劑量氟比洛芬酯聯(lián)合0.075 mg/kg 與0.1 mg/kg 劑量的地佐辛?xí)r，可顯著減少丙泊酚劑量，嚴(yán)重體動(dòng)發(fā)生率明顯降低（P＜0.05)，且未見呼吸抑制發(fā)生率升高，提示氟比洛芬酯聯(lián)合地佐辛較單獨(dú)應(yīng)用氟比洛芬酯進(jìn)一步改善麻醉效果同時(shí)安全性仍可得到有效保證。早前Zheng M 等[10]觀察0.1 mg/kg 的地佐辛復(fù)合丙泊酚用于人工流產(chǎn)術(shù)的麻醉，發(fā)現(xiàn)術(shù)后疼痛評(píng)分地佐辛組（2.82±0.72）分顯著低于單用丙泊酚組（3.90±0.84）分，地佐辛組不但減少丙泊酚用量，還可縮短蘇醒時(shí)間，降低體動(dòng)及呼吸抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率。劉國(guó)權(quán)[11]的研究中觀察5 mg 地佐辛聯(lián)合丙泊酚在無痛人流中的效果，在術(shù)后1 h 的VAS 評(píng)分為（2.26±1.24）分，顯著低于對(duì)照組芬太尼，而本研究中0.075 mg/kg 地佐辛總量少于5 mg，聯(lián)合氟比洛芬酯在術(shù)后1 h 的中位數(shù)鎮(zhèn)痛評(píng)分更低（P＜0.05)，提示與氟比洛芬酯聯(lián)用時(shí)可能存在鎮(zhèn)痛上的協(xié)同效應(yīng)。與上述研究不同的是，本研究中主要觀察患者術(shù)后6 h 內(nèi)的疼痛情況，在1 h 與3 h 時(shí)，0.075 mg/kg 與0.1 mg/kg 劑量組可顯著降低術(shù)后疼痛評(píng)分，表明地佐辛鎮(zhèn)痛時(shí)效可達(dá)至少3 h以上。然而，在術(shù)后3 h，未見更高劑量的地佐辛（0.1 mg/kg）有更佳的鎮(zhèn)痛效果，提示可能0.075 mg/kg 劑量的地佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯已達(dá)到最優(yōu)鎮(zhèn)痛的劑量組合。孫連杰[12]在無痛人流術(shù)中同樣觀察到了0.075 mg/kg地佐辛麻醉效果更佳，鎮(zhèn)痛效果更強(qiáng)，與本研究結(jié)果相一致。蔣朝霞等[13]在人工流產(chǎn)術(shù)中研究觀察50 mg 氟比洛芬酯與5 mg 地佐辛分別聯(lián)合丙泊酚的麻醉效果，結(jié)果表明兩者鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，但更推薦氟比洛芬酯，因其昏睡時(shí)間短，惡心嘔吐發(fā)生率更低。這與本研究結(jié)果中0.1 mg/kg 地佐辛組結(jié)果相似，考慮地佐辛劑量相關(guān)導(dǎo)致昏睡及惡心嘔吐發(fā)生率增加。研究中雖然以0.1 mg/kg 劑量組鎮(zhèn)痛效果最佳，但卻顯著增加PACU 滯留時(shí)間與頭暈時(shí)長(zhǎng)。D 組術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率雖與其他3 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)，但其發(fā)生率仍為最高，給患者帶來不適的麻醉體驗(yàn)感。研究中未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合地佐辛后，低血壓發(fā)生率明顯增加的情況。一方面可能與減少丙泊酚用量有關(guān)，另一方面可能與地佐辛自身對(duì)循環(huán)抑制輕微有關(guān)[14]。

氟比洛芬酯對(duì)環(huán)氧化酶-1（cyclooxygenase-1,COX-1）與環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2, COX-2）的均衡抑制，一方面減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)生；另一方面阻斷炎癥介質(zhì)的傳導(dǎo)，鈍化中樞敏感性，從而實(shí)現(xiàn)有效鎮(zhèn)痛[15]。地佐辛通過部分激動(dòng)κ 與μ 阿片受體，產(chǎn)生比嗎啡更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效能，依賴性低于嗎啡同時(shí)，呼吸抑制等風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低[16-18]。通過聯(lián)合合適劑量的地佐辛與氟比洛芬酯，可以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果疊加，而不良反應(yīng)卻不相加。

綜上所述，在早期妊娠終止術(shù)中，丙泊酚聯(lián)合氟比洛芬酯及0.075 mg/kg 劑量的地佐辛的用藥方式不良反應(yīng)發(fā)生率低，麻醉效果更為完善，術(shù)后鎮(zhèn)痛更加確切。