高IgM綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉江華 劉煒 李彥格 毛彥娜

作者單位：鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 河南省兒童醫(yī)院 鄭州兒童醫(yī)院血液腫瘤科，河南 鄭州 450000

高IgM 綜合征（Hyper-IgM syndrome，HIGM）是一種抗體類(lèi)別轉(zhuǎn)換障礙導(dǎo)致的原發(fā)性免疫缺陷病，以反復(fù)感染、中性粒細(xì)胞減少、自身免疫性疾病、惡性腫瘤為主要臨床表現(xiàn)，免疫學(xué)特征為IgM 水平升高或正常，IgA、IgE、IgG 降低。臨床發(fā)病率低，反復(fù)呼吸道感染可使患兒發(fā)生不可逆肺損傷，重者危及生命?，F(xiàn)分析我院收治的1 例HIGM 患兒的臨床資料及基因變異數(shù)據(jù)，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，早期診斷及治療。

1 臨床資料

1.1 一般資料患兒，男，8 歲，因“咳嗽1月，呼吸費(fèi)力20 余天，加重1 天”于2021年5月21日入我院。入院前1月患兒無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，呈陣發(fā)性，夜間為主，無(wú)發(fā)熱、吐瀉等，至診所口服藥物治療6天，療效差；20 余天前咳嗽加重，伴胸痛、呼吸費(fèi)力、口唇發(fā)紺，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，胸部CT 示肺間質(zhì)性改變，予CPAP 輔助通氣、支氣管鏡灌洗，先后予頭孢西丁、阿奇霉素及頭孢哌酮舒巴坦抗感染及霧化治療，仍呼吸費(fèi)力，遂至我院。既往體質(zhì)差，易患呼吸道感染，3～5 次/年，其中2 次外院住院診斷為間質(zhì)性肺炎。家族中無(wú)類(lèi)似病史。入院查體：SpO292%，鼻導(dǎo)管吸氧下口唇發(fā)紺，鼻翼扇動(dòng)，三凹征陽(yáng)性，雙肺呼吸音粗，可聞及中粗濕啰音，心率120 次/min，未聞及雜音。腹部查體未見(jiàn)異常。入院后主要檢查結(jié)果：血常規(guī)：白細(xì)胞8.46×109/L，血紅蛋白139g/L，血小板431×109/L，中性粒細(xì)胞比值60.9%，淋巴細(xì)胞比值27.4%，C-反應(yīng)蛋白2.76mg/L；體液免疫：IgG 0.24g/L（減低），IgM 3.69g/L（增高），IgA 0.02g/L（減低），補(bǔ)體系列正常；細(xì)胞免疫：T 淋巴細(xì)胞63.27%，T8 淋巴細(xì)胞29.54%，T4 淋巴細(xì)胞29.54%（減低），CD4/CD8 1.00，NK 淋巴細(xì)胞8.40%，B 淋巴細(xì)胞28.04%（增高），總淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)2177.72/μl，T 淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)1377.91/μl，T8 淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)643.20/μl，T4 淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)643.20/μl，NK 淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)183.02/μl，B 淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)610.64/μl（增高），雙陰性T 淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)4.15%，雙陽(yáng)性T 淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)0.04%，雙陰性T 淋巴細(xì)胞數(shù)90.63U/L，雙陽(yáng)性T 淋巴細(xì)胞數(shù)0.88U/L；粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)檢測(cè)正常；肝腎功能未見(jiàn)異常；降鈣素原、白介素-6、細(xì)菌毒素動(dòng)態(tài)定量檢測(cè)均正常；結(jié)核篩查陰性；EB 病毒、巨細(xì)胞病毒及常見(jiàn)呼吸道13 項(xiàng)病毒檢測(cè)均陰性；1，3-β-D 葡聚糖（1，3-β-D glucan，G）試驗(yàn)199.51pg/ml（升高），半乳甘露聚糖（Galactomannan，GM）試驗(yàn)0.27μg/L（正常）；肺泡灌洗液：曲霉菌半乳甘露聚糖1.77μg/L（偏高）；肺泡灌洗液培養(yǎng)：白色念珠菌、肺炎克雷伯菌；肺泡灌洗液宏基因測(cè)序：卡氏肺孢子菌；入院時(shí)胸部CT（2021年5月21日）：雙肺紋理粗多、紊亂，部分呈細(xì)網(wǎng)格狀改變，肺野透光度不均勻減低，局部呈磨玻璃樣改變（見(jiàn)圖1A）。出院前胸部CT（2021年6月13日）：兩肺片影較前吸收，肺野透光度較前明顯好轉(zhuǎn)（見(jiàn)圖1B）。

圖1 患兒胸部CT 結(jié)果

1.2 方法

1.2.1 基因檢測(cè) 根據(jù)患兒反復(fù)呼吸道感染、機(jī)會(huì)性感染，高度懷疑免疫缺陷病，為進(jìn)一步明確病因，征得家屬知情同意后，對(duì)患兒及其家庭成員行基因檢測(cè)。采集先證者及其父母共3 人靜脈血各2ml，EDTA-K2 抗凝。采用德國(guó)Qiagen 公司生產(chǎn)的試劑盒提取基因組DNA，用分光光度計(jì)檢測(cè)DNA 純度和濃度，質(zhì)量達(dá)標(biāo)后凍存于-20°冰箱。將待測(cè)DNA 送至康圣環(huán)球生物檢測(cè)公司行基因組外顯子DNA 檢測(cè)，采用Sanger 測(cè)序方法驗(yàn)證患兒及其家庭成員相關(guān)的基因突變位點(diǎn)。測(cè)序所得數(shù)據(jù)進(jìn)行過(guò)濾、拆分、與參考序列比對(duì)、注釋等得到基因突變信息和其生物學(xué)意義。

1.2.2 文獻(xiàn)檢索策略 以“Hyper-IgM syndrome”為檢索式在PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，以“高IgM 綜合征”為主題詞在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)檢索相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間設(shè)定為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年10月31日。

2 結(jié)果

2.1 基因檢測(cè)結(jié)果患兒CD40L 基因編碼區(qū)第515位核苷酸由腺嘌呤（A）變異為鳥(niǎo)嘌呤（G），為錯(cuò)義突變，導(dǎo)致第172 位氨基酸由酪氨酸（Tyr）變異為半胱氨酸（Cys），其母親該位點(diǎn)為A/G 雜合，變異來(lái)源于其母親，患兒父親該位點(diǎn)無(wú)變異（見(jiàn)圖2）。該變異在正常人群數(shù)據(jù)庫(kù)中未收錄，根據(jù)2015年美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）《ACMG 遺傳變異分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)與指南》，該變異初步判定為疑似致病性變異，可能導(dǎo)致基因功能喪失。結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)及免疫功能結(jié)果，診斷為：高IgM 綜合征、卡氏肺孢子菌肺炎、呼吸衰竭。入院給予無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸及有創(chuàng)機(jī)械通氣、靜注人免疫球蛋白2g/kg 支持治療，復(fù)方磺胺甲基異噁唑、卡泊芬凈抗感染治療，支氣管肺泡灌洗、小劑量短療程糖皮質(zhì)激素抗炎，患兒肺部情況好轉(zhuǎn)后于2021年6月14日出院。

圖2 CD40L 基因檢測(cè)結(jié)果

2.2 文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢索出Hyper IgM syndrome相關(guān)英文文獻(xiàn)700 篇，中文文獻(xiàn)75 篇。常見(jiàn)的致病基因有CD40L、CD40、活化誘導(dǎo)胞嘧啶核苷脫氨酶（AID）、尿嘧啶DNA 糖基化酶（UNG）、核轉(zhuǎn)錄因子κB 抑制蛋白α（IκBα）、核轉(zhuǎn)錄因子κB 必需調(diào)節(jié)蛋白（NEMO）的基因，突變類(lèi)型有錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、缺失突變、剪切位點(diǎn)突變、拷貝數(shù)變異等，其中以CD40L 基因突變最常見(jiàn)，大多為錯(cuò)義突變。

3 討論

HIGM 綜合征由Rosen 等于1961年首次報(bào)道[1]，由B 淋巴細(xì)胞晚期發(fā)育階段受阻所致，占原發(fā)性免疫缺陷病的0.3%～2.9%，以X-連鎖遺傳方式為主，占70%[2]。B 淋巴細(xì)胞在早期發(fā)育過(guò)程中一般均表達(dá)IgM 抗體，隨后在體細(xì)胞高頻突變（Somatic hyper mutation，SHM）及抗體類(lèi)別轉(zhuǎn)換（Class switch recombination，CSR）作用下產(chǎn)生IgA、IgE 或IgG。該過(guò)程受多種因素調(diào)控，如T、B 細(xì)胞相互作用，NF-κB 通路，調(diào)節(jié)雙鏈DNA 剪切、修復(fù)、連接過(guò)程的酶和分子等[3]。其中CD40L/CD40 是一對(duì)重要的共刺激分子，二者結(jié)合后激活NF-κB，使其進(jìn)入細(xì)胞核激活靶基因轉(zhuǎn)錄，使靶細(xì)胞發(fā)生CSR 及SHM。CD40L 主要表達(dá)于活化的CD4+T 淋巴細(xì)胞，CD40主要表達(dá)于B 淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞，其相互作用產(chǎn)生的第二信號(hào)是B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答及T 淋巴細(xì)胞活化的重要條件，故CD40L/CD40 基因突變不僅影響體液免疫，也會(huì)引起細(xì)胞免疫缺陷[4]。HIGM 以CD40L 基因突變最常見(jiàn)，該基因位于Xq26.3-27.1，有5 個(gè)外顯子，HGMD 數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄CD40L 基因突變234 個(gè)，大多為錯(cuò)義突變，其中位于5 號(hào)外顯子者最常見(jiàn)。本病例為CD40L 基因c.515A＞G，突變部位在第5 外顯子，位于熱點(diǎn)突變區(qū)，導(dǎo)致氨基酸改變p.Y172C，引起聯(lián)合免疫缺陷，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[5]。

反復(fù)呼吸道感染是HIGM 最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，易感染細(xì)菌、真菌及原蟲(chóng)等，90%患兒于4 歲前出現(xiàn)癥狀，40%的HIGM 以卡氏肺孢子菌肺炎為首發(fā)表現(xiàn)[6]。卡氏肺孢子菌是常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染病原菌，常發(fā)生于先天性免疫缺陷、血液系統(tǒng)惡性疾病、營(yíng)養(yǎng)不良等患者中，早期應(yīng)用復(fù)方磺胺甲基異噁唑治療可控制感染進(jìn)展。本病例以進(jìn)展性呼吸困難為主要表現(xiàn)，既往存在反復(fù)間質(zhì)性肺炎，查體呼吸、心率增快，胸部影像學(xué)示間質(zhì)性磨玻璃樣改變，支持卡氏肺孢子菌感染診斷。但入院后多次痰液及血培養(yǎng)檢測(cè)均未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性菌，肺泡灌洗液病原學(xué)宏基因測(cè)序檢測(cè)出卡氏肺孢子菌，提示宏基因測(cè)序?qū)C(jī)會(huì)性感染病原菌檢出具有一定優(yōu)勢(shì)。本病例應(yīng)用復(fù)方磺胺甲基異噁唑治療3 周后仍有呼吸急促、離氧不耐受癥狀，加用小劑量糖皮質(zhì)激素后病情較前改善，提示小劑量激素可能改善病情。除感染外，HIGM 還可表現(xiàn)為彌漫性肝內(nèi)膽管擴(kuò)張、嗜酸性粒細(xì)胞增高、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等[7～9]，本病例監(jiān)測(cè)肝功能、肝臟彩超未見(jiàn)異常，但不排除隨疾病進(jìn)展，出現(xiàn)上述情況，需密切監(jiān)測(cè)。

HIGM 的治療以預(yù)防及支持治療為主，根治需行造血干細(xì)胞移植（HSCT）。免疫球蛋白替代治療是支持治療的重要部分，常規(guī)劑量為400～600mg/kg，每3～4 周1 次，可顯著降低患兒的感染頻率和嚴(yán)重程度[10]；預(yù)防性應(yīng)用復(fù)方磺胺甲基異噁唑防治卡氏肺孢子菌感染，對(duì)中性粒細(xì)胞減少者應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子，是預(yù)防感染的重要手段。異基因HSCT 是HIGM 的唯一治愈方法，早期治療可提高生存率，國(guó)外報(bào)道造血干細(xì)胞移植治療HIGM 的成功率為72%[11]，2006年我國(guó)首例HIGM 患者造血干細(xì)胞移植成功[12]。近年來(lái)，越來(lái)越多的HIGM 患兒接受了HSCT 并從中獲益[13，14]。Mitsui-Sekinaka 等[15]比較了29 例接受HSCT 治療（試驗(yàn)組）和27 例未接受HSCT 治療（對(duì)照組）的HIGM 患者生存率，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組的總體生存率顯著高于對(duì)照組，且與年齡相關(guān)，≤5 歲接受HSCT 者的無(wú)病生存率顯著高于＞5歲者，認(rèn)為≤5 歲是HSCT 的理想年齡，可能與年齡越大臟器功能損害越嚴(yán)重有關(guān)。本例患兒感染控制后擬行HSCT，有望改善預(yù)后，因既往存在反復(fù)間質(zhì)性肺部感染，需監(jiān)測(cè)肺功能，積極控制并發(fā)癥。

綜上所述，本例HIGM 患兒的臨床資料及基因突變數(shù)據(jù)分析，提示對(duì)反復(fù)呼吸道感染，特別是機(jī)會(huì)性感染的患兒需警惕HIGM 的可能，減少漏診誤診。