LncRNA作為競爭性內(nèi)源RNA調(diào)控心血管疾病進(jìn)程的研究進(jìn)展

蘇文曉 簡潔

【摘要】長鏈非編碼 RNA（ Long non-coding RNA，LncRNA） 是一類長度大于 200 個核苷酸的非編碼 RNA，參與多種疾病進(jìn)程。近期研究表明，LncRNA通過競爭性地占用微RNA（microRNA，miRNA）的共用結(jié)合序列來用作競爭內(nèi)源性RNA（ceRNA），從而螯合miRNA并改變其下游靶基因的表達(dá)，參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程。本文綜述了近年來LncRNA作為競爭性內(nèi)源RNA參與調(diào)控多種心血管疾病的研究進(jìn)展，并為LncRNA作為分子靶點治療心血管疾病提供了理論基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】 LncRNA;ceRNA;miRNA;心血管疾病

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目（No 81760726）

心血管疾病是目前全球發(fā)病率和死亡率較高的疾病之一 。心肌細(xì)胞的肥大、凋亡、壞死和自噬，以及心臟成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的增殖和分化，促成了心血管疾病的發(fā)生。

據(jù)報道，人類總基因組的80%以上是轉(zhuǎn)錄的，其中只有不到3%可以翻譯成蛋白質(zhì)，其余的曾被認(rèn)為是不起作用的基因。但越來越多

的研究表明，這些非蛋白質(zhì)編碼的RNA在心血管疾病中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，長鏈非編碼RNA（ Long non-coding RNA，LncRNA） 和微

RNA（microRNA，miRNA）與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可作為生物標(biāo)志物或潛在的治療靶點。LncRNA在基因表達(dá)調(diào)控、基因組印記、核質(zhì)運輸、RNA剪接和翻譯控制等各種生物學(xué)過程中起著關(guān)鍵作用。miRNA能夠通過抑制靶mRNA的翻譯或促進(jìn)mRNA的降解來調(diào)節(jié)生理和病理過程。近年來多項研究表明LncRNA 作為競爭內(nèi)源性RNA（ceRNA），充當(dāng) miRNA 海綿來調(diào)節(jié) mRNA 的表達(dá)。

ceRNA

“ceRNA”是一種RNA作用方式，也是一種新的基因表達(dá)調(diào)控方式。ceRNA機(jī)制：當(dāng)ceRNA表達(dá)被沉默時，mRNA被轉(zhuǎn)錄并輸出到細(xì)胞質(zhì)，miRNA介導(dǎo)的沉默復(fù)合物在細(xì)胞質(zhì)靶向mRNA，導(dǎo)致mRNA加速降解。ceRNA使用相似的miRNA反應(yīng)元件來結(jié)合 miRNA，從而間接調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，這種競爭性的 miRNA 結(jié)合作用也稱為 miRNA 海綿作用。根據(jù)這一理論，任何含有miRNA反應(yīng)元件的RNA都可能是ceRNA，如LncRNA、cirRNA、mRNA和假基因。

2? LncRNA

200個核苷酸的閾值通常將短ncRNA和長ncRNA分開。LncRNA的作用機(jī)制：（1）作為支架和橋梁進(jìn)行表觀遺傳調(diào)控;（2）通過調(diào)控RNA聚合酶II的起始和延伸速率進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控;（3）核分區(qū)化用于維持核結(jié)構(gòu);（4）與mRNA進(jìn)行堿基修復(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄后基因;（5）作為競爭內(nèi)源性RNA，也稱為miRNA海綿作用。近年來，研究發(fā)現(xiàn)LncRNA通過ceRNA 機(jī)制參與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程。

3? LncRNA作為競爭性內(nèi)源RNA在心血管疾病中的作用

3.1 ?LncRNA作為ceRNA在急性心肌梗死中的作用

急性心肌梗死（acute myocardiaL infarction，AMI）以心肌缺血缺氧為特征，發(fā)病率和死亡率高。研究表明LncRNA在AMI發(fā)生發(fā)展起關(guān)鍵作用。Mao等人發(fā)現(xiàn)LncRNA-KLF3-AS1作為海綿miR-138-5p的ceRNA，通過調(diào)節(jié)Sirt1抗急性心肌梗死;Su等人發(fā)現(xiàn)TUG1海綿化miR-142-3p上調(diào)HMGB1和Rac1表達(dá)，在缺血缺氧心肌細(xì)胞自噬和凋亡中發(fā)揮作用 ;Gong等人發(fā)現(xiàn)H19可通過吸附miR-139減輕缺氧所致心肌細(xì)胞損傷。LncRNA通過ceRNA 機(jī)制參與急性心肌梗死的研究逐年增多。

3.2? LncRNA作為ceRNA在心肌肥厚中的作用

心肌肥厚，即心肌因血流動力學(xué)壓力過載而增厚，是許多心血管疾病的常見前兆。LncRNA參與了心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展過程。朱等人發(fā)現(xiàn)，LncRNA心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本（MIAT）通過海綿miR-150部分增強(qiáng)心肌肥厚;Chen發(fā)現(xiàn)CRRL作為競爭內(nèi)源性RNA直接與miR-199a-3p結(jié)合抑制心肌細(xì)胞再生;LncRNA-Mhrt通過抑制肌鈣蛋白來抑制心肌肥厚，同時，Mhrt可結(jié)合miR-145a-5p，抑制KLF4的磷酸化，從而抑制肌鈣蛋白的表達(dá)和心肌肥厚的發(fā)生。

3.3? LncRNA作為ceRNA在動脈粥樣硬化中的作用

動脈粥樣硬化是一種脂質(zhì)沉積和炎癥反應(yīng)性疾病。LncRNA與動脈粥樣硬化的形成息息相關(guān)。Tian等人研究發(fā)現(xiàn)LncRNA UCA1作為內(nèi)源性的miR-26a海綿，抑制PTEN表達(dá)，抗動脈粥樣硬化的增殖;Ye等人發(fā)現(xiàn)LncRNA MIAT作為miR-149-5p海綿，正向調(diào)節(jié)抗吞噬分子的表達(dá)，從而減慢了動脈粥樣硬化的發(fā)展;Lnc-MEG3可以作為競爭內(nèi)源性RNA海綿miR-26a，調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化血管平滑肌細(xì)胞的增殖/凋亡平衡。ceRNA機(jī)制為LncRNA治療動脈粥樣硬化治療提供了新的理論基礎(chǔ)。

3.4? LncRNA作為ceRNA在高血壓中的作用

高血壓定義為血壓持續(xù)升高≥140/90mmHg，是常見多發(fā)的心血管疾病。ceRNA網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建可能為揭示高血壓發(fā)病機(jī)制提供潛在基礎(chǔ)。Peng等人發(fā)現(xiàn)NR_104160在高血壓患者的人外周血中顯著上調(diào)，NR_104160可以作為 miR-101-3p 的海綿參與內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成;血管平滑肌細(xì)胞的異常增殖和遷移對高血壓的發(fā)展有重要影響，GAS5 部分通過充當(dāng) miR-21 的競爭內(nèi)源性 RNA，抑制重組血小板衍生生長因子誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移。但是目前ceRNA機(jī)制在高血壓中的研究較少。

4 ?小結(jié)

多項研究表明，LncRNA表達(dá)水平的異常與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可作為潛在的藥物治療靶點。ceRNA機(jī)制作為LncRNA一種新的作用方式，發(fā)生在心肌肥厚、動脈粥樣硬化及急性心肌梗死等心血管疾病中，但ceRNA 機(jī)制在其他心血管疾病中的作用還有待于研究。此外，研究ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對了解心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，改善臨床診斷和預(yù)后具有重要意義。

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作者簡介： 蘇文曉，1995-9，女，漢族，山東，碩士在讀，研究方向：心肌缺血損傷的藥物干預(yù)及分子機(jī)制

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