利伐沙班預(yù)防血栓的研究進展

楊晴 梁巖

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心阜外醫(yī)院急診中心，北京 100037)

利伐沙班是一種抗Xa因子抑制劑，屬于直接口服抗凝藥(direct oral anticoagulant，DOAC)，具有可預(yù)測的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)，無需頻繁的實驗室監(jiān)測?；冖笃谘芯康慕Y(jié)果，利伐沙班可用于治療特定的血栓栓塞性疾病[1]。當(dāng)利伐沙班作為預(yù)防性抗凝用藥，目前公認的包括用于預(yù)防擇期全髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后的靜脈血栓形成[2]，預(yù)防腫瘤患者的靜脈或動脈血栓形成[3-5]，防止復(fù)發(fā)的靜脈血栓[6-8]，預(yù)防非瓣膜性心房顫動(atrial fibrillation，Af)患者的卒中[9]，預(yù)防急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)后的動脈粥樣硬化血栓形成事件[10]。近年來開展的研究還包括利伐沙班用于穩(wěn)定性心血管疾病患者的二級預(yù)防[11]，預(yù)防心肌梗死患者后心室血栓的形成[12]，以及在最新版的2019新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)指南推薦利伐沙班可用于預(yù)防COVID-19患者出院后的血栓栓塞事件[13]?，F(xiàn)就利伐沙班在靜脈系統(tǒng)、動脈系統(tǒng)以及心腔內(nèi)血栓的預(yù)防價值做一綜述，旨在總結(jié)關(guān)于利伐沙班預(yù)防血栓的臨床研究及指南，為今后深入研究提供理論依據(jù)及奠定基礎(chǔ)。

1 機制

利伐沙班通過直接和選擇性地抑制Xa因子來防止凝血酶的產(chǎn)生。其起效迅速，2～4 h可達最大藥物濃度，口服生物利用度較高。利伐沙班的血漿蛋白結(jié)合率為92%～95%，在腸道吸收后通過P-糖蛋白轉(zhuǎn)運體再分泌，依賴CYP3A4型細胞色素P450進行肝清除。利伐沙班代謝降解約占給藥劑量的2/3，主要通過腎臟排泄，所以腎臟損害預(yù)計會影響利伐沙班的清除和吸收[9]。利伐沙班與藥物或食物的相互作用比維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist，VKA)少，但與CYP3A4和/或P-糖蛋白強抑制劑或誘導(dǎo)劑合用均可影響其血藥濃度和療效。在不同的適應(yīng)癥和不同的減量標準下利伐沙班應(yīng)用的劑量不同，臨床上需結(jié)合實際情況和患者共同制定個體化方案。

2 利伐沙班用于預(yù)防靜脈系統(tǒng)血栓

2.1 預(yù)防復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。對于中斷治療的患者，VTE 復(fù)發(fā)風(fēng)險較規(guī)律抗凝治療的患者明顯增加[14]。導(dǎo)致 VTE復(fù)發(fā)的原因包括抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)、活動期癌癥患者以及特發(fā)性VTE等。2019年 ESC指南推薦對于與主要暫時性或可逆性危險因素?zé)o關(guān)的復(fù)發(fā)性VTE(即至少有1次PE或DVT發(fā)作)患者，建議進行無限期口服抗凝劑治療，延長抗凝治療需再次評估患者VTE復(fù)發(fā)和出血的風(fēng)險[15]。

關(guān)于急性VTE治療的Ⅲ期試驗以及6個月后延長治療的Ⅲ期試驗均表明，與低分子肝素聯(lián)合VKA使用相比，DOAC在預(yù)防癥狀性或致命性VTE復(fù)發(fā)方面具有非劣效性，并且顯著降低大出血發(fā)生率[6-8]。EINSTEIN-DVT、EINSTEIN-PE和EINSTEIN延長研究，旨在評估利伐沙班在VTE治療和二級預(yù)防中的療效和安全性。在EINSTEIN-DVT研究中，對急性癥狀性DVT(無PE)患者，將利伐沙班與依諾肝素進行了3～12個月的比較。利伐沙班在預(yù)防癥狀性復(fù)發(fā)性DVT方面的療效較好(2.1% vs 3.0%，RR=0.68，P<0.001)，且安全性和依諾肝素組相似[6]。在兩項不同的延長研究中，與安慰劑相比，利伐沙班降低82% VTE復(fù)發(fā)的相對風(fēng)險，但利伐沙班組臨床相關(guān)非大出血的發(fā)生率較高(5.4% vs 1.2%)[7]；與阿司匹林相比，兩種劑量(20 mg每天1次或10 mg每天1次)的利伐沙班可將有癥狀的復(fù)發(fā)致命性或非致命性VTE發(fā)生率降低70%，而大出血或臨床相關(guān)非大出血的發(fā)生率無顯著差異[16]。

2.2 預(yù)防隱源性卒中相關(guān)卒中事件

隱源性卒中也稱作原因不明的缺血性卒中，占缺血性卒中的20%～30%，主要發(fā)病機制包括反常栓塞(如卵圓孔未閉)、陣發(fā)性Af、單基因遺傳病(如Fabry病)等[17]。NAVIGATE ESUS研究[17]納入全球459家中心的3期臨床試驗，比較利伐沙班(15 mg每天1次，n=3 609)和阿司匹林(100 mg每天1次，n=3 604)預(yù)防近期缺血性卒中患者復(fù)發(fā)卒中的有效性和安全性。利伐沙班組172例患者和阿司匹林組160例患者發(fā)生再發(fā)缺血性卒中(年化比率：5.1% vs 4.8%，RR=1.07，95%CI0.87～1.33，P=0.52)。且利伐沙班組發(fā)生大出血的風(fēng)險高于阿司匹林組(年化比率：1.8% vs 0.7%，RR=2.72，95%CI1.68～4.39，P<0.001)。該研究的探索性事后分析發(fā)現(xiàn)，對于伴有左心室功能障礙或卵圓孔未閉的隱源性卒中患者，利伐沙班在降低復(fù)發(fā)性卒中或全身性栓塞風(fēng)險方面的效果顯著優(yōu)于阿司匹林[18-19]。未來亟須在有左心功能不全的患者中進行專門的二級卒中預(yù)防試驗，以評估抗凝治療預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中的有效性和安全性。

2.3 預(yù)防骨科大型手術(shù)后相關(guān)VTE

骨科手術(shù)中對肢體的牽拉及創(chuàng)傷造成血管內(nèi)皮損傷，術(shù)后患肢制動使血流緩慢，血液處于高凝狀態(tài)，在多因素影響下患者發(fā)生VTE的風(fēng)險顯著增加。依據(jù)指南及專家共識，建議在接受大型骨科手術(shù)的患者術(shù)后常規(guī)給予抗凝預(yù)防性治療[2]。RECORD1-4四個Ⅲ期隨機雙盲試驗中分別評估了全髖關(guān)節(jié)或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)用利伐沙班預(yù)防VTE的可行性。以上研究均證實在全膝關(guān)節(jié)或全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的患者中，利伐沙班組在主要療效終點(任何DVT、非致命性PE和全因死亡率的復(fù)合終點)方面均優(yōu)于依諾肝素組，而大出血率無顯著差異[20-23]。當(dāng)進一步匯總上述四項研究，利伐沙班組出現(xiàn)癥狀性VTE和全因死亡率的復(fù)合終點事件仍比依諾肝素組患者低(0.5% vs 1.0%，P=0.001)，且不分年齡、性別、體重或肌酐清除率的水平，利伐沙班組的患者出血率略高于依諾肝素組的患者；然而，利伐沙班組的患者觀察到的嚴重不良事件比依諾肝素組的患者更少[24]。

2.4 預(yù)防腫瘤患者相關(guān)VTE

由于腫瘤侵襲性強，破壞人體免疫防御功能，以及長期放化療、長期臥床、侵入性操作等激活體內(nèi)凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)，加上腫瘤患者合并癥多，故VTE是腫瘤患者常見的并發(fā)癥[25]。研究報道腫瘤患者是非腫瘤患者發(fā)生VTE風(fēng)險的4～7倍[26]。臨床上常采用低分子肝素對腫瘤患者進行長期抗凝治療。一系列臨床研究認為DOAC非劣于華法林或低分子肝素治療[3-5]。一項多中心、隨機、開放性的研究(SELECT-D)[27]觀察到利伐沙班在預(yù)防復(fù)發(fā)性VTE方面非劣效于達肝素鈉，但有出血高于達肝素鈉的傾向，主要見于胃腸道腫瘤患者。研究納入406例有癥狀的下肢DVT和/或有癥狀或偶發(fā)性PE的患者，將參與者按1:1的比例分別給予利伐沙班或達肝素鈉，治療周期為6個月，該研究將VTE復(fù)發(fā)作為主要結(jié)果進行評估。研究表明，利伐沙班在預(yù)防VTE方面表現(xiàn)好于達肝素鈉(VTE復(fù)發(fā)率：4% vs 11%，RR=0.43，95%CI0.19～0.99)，但臨床相關(guān)非大出血的累積率較高，兩組大出血率無差異?？偟膩碚f，基于來自隨機對照試驗的少數(shù)可用數(shù)據(jù)以及腫瘤相關(guān)VTE預(yù)防的推斷，在惡性腫瘤患者中，經(jīng)過多學(xué)科團隊評估后使用利伐沙班預(yù)防抗凝可能是一個合理的選擇。

2.5 預(yù)防COVID-19相關(guān)VTE

血栓栓塞事件是COVID-19住院患者的常見致命后果。2022年基于COVID-19血栓栓塞預(yù)防的最新臨床指南強烈推薦對COVID-19住院患者使用預(yù)防性抗凝劑[13]。目前對于院內(nèi)患者而言，首選肝素類藥物抗凝治療(除外疫苗相關(guān)性血栓)[13]，使用治療劑量的非肝素血栓預(yù)防法(如利伐沙班)并未顯示出比標準劑量的肝素血栓預(yù)防法有更多的好處，且增加了大出血的風(fēng)險[13]。

值得提及的是，對于出院后的COVID-19患者，指南推薦利伐沙班進行預(yù)防性抗凝治療，持續(xù)35 d[13]。與VKA抗凝相比，利伐沙班具有一些潛在的重要實用優(yōu)勢，包括在COVID-19大流行期間無需經(jīng)常到診所進行實驗室監(jiān)測。近年來陸續(xù)有學(xué)者報道COVID-19患者出院后發(fā)生VTE的風(fēng)險比無COVID-19的患者高[28-29]。2022年發(fā)表于Lancet的MICHELLE試驗[30]，一項在巴西14個中心進行的開放標簽、多中心、隨機研究，納入320例有VTE高危風(fēng)險(IMPROVE VTE評分≥4分或評分為2～3分且D-二聚體>500 ng/mL)的COVID-19住院患者，所有患者在住院期間均接受標準劑量肝素的血栓預(yù)防治療，出院時1:1隨機分配接受利伐沙班治療或不接受抗凝治療，利伐沙班組較未接受抗凝治療組的新發(fā)VTE風(fēng)險降低67%(3% vs 9%，RR=0.33，95%CI0.12～0.90，P=0.029 3)，兩個研究組均未發(fā)生大出血。

3 利伐沙班用于預(yù)防動脈系統(tǒng)血栓

3.1 急性冠脈綜合征的二級預(yù)防

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者常規(guī)接受標準抗血小板治療作為二級預(yù)防，但約10%的患者仍有1年的心血管死亡和其他結(jié)局的剩余風(fēng)險[31]。一項隨機雙盲對照臨床試驗——ATLAS ACS 2 TIMI 51研究[10]比較了兩種劑量的利伐沙班(2.5 mg或5 mg每天2次)與安慰劑對近期ACS患者的療效。研究總計納入15 526例新近ACS 患者，所有患者均接受標準抗血小板治療，與安慰劑組相比，利伐沙班顯著降低了主要心血管不良事件率(9.1% vs 10.7%，RR=0.84，95%CI0.74～0.96，P=0.008)，且每天兩次2.5 mg劑量的利伐沙班降低了心源性死亡和任何原因的死亡率，但增加了與冠狀動脈旁路移植術(shù)無關(guān)的大出血率(2.1% vs 0.6%，P<0.001)和顱內(nèi)出血率(0.6% vs 0.2%，P=0.009)，而致命出血率或其他不良事件未顯著增加。

3.2 穩(wěn)定性心血管疾病的二級預(yù)防

利伐沙班不僅可用于ACS的二級預(yù)防，還可在穩(wěn)定性心血管疾病中作為預(yù)防性抗凝治療。COMPASS為一項前瞻性、國際多中心、隨機雙盲的臨床試驗[11]，納入33個國家的27 395例患者，其中18 278例隨機分配治療，一組給予利伐沙班和阿司匹林的聯(lián)合治療，一組給予單獨服用阿司匹林治療。試驗表明在平均23個月的隨訪期內(nèi)，利伐沙班聯(lián)合治療可使穩(wěn)定性心血管疾病患者的主要不良心血管事件減少24%，死亡率降低18%，對性別作為亞組分析后這一結(jié)果仍顯著。進一步在穩(wěn)定性冠狀動脈疾病、穩(wěn)定性外周動脈或主動脈疾病患者中分層分析，均觀察到類似的結(jié)果[32-33]。COMPASS研究員進一步對中國人群進行亞組分析，1 086例穩(wěn)定性心血管疾病患者中，利伐沙班與阿司匹林聯(lián)用組主要療效終點事件發(fā)生9次(1.5%/年)，阿司匹林單用組發(fā)生14次(2.5%/年)；主要安全性終點分別為6次(1.0%/年)和7次(1.2%/年)，雖然因研究例數(shù)較少等局限性，結(jié)果并未出現(xiàn)顯著性差異，但利伐沙班與阿司匹林聯(lián)用組的主要、次要療效終點均低于阿司匹林單用組，提示在中國穩(wěn)定性心血管疾病患者中此聯(lián)合方法是有效的[34]。

4 利伐沙班用于預(yù)防心腔內(nèi)血栓

4.1 預(yù)防心房血栓及其相關(guān)的卒中和栓塞

卒中是Af最常見的并發(fā)癥，并與更高的殘疾或發(fā)病率和死亡率相關(guān)?？傮w而言，Af可使卒中的風(fēng)險增加五倍[35]。傳統(tǒng)的VKA抗凝治療可將腦卒中風(fēng)險降低64%，并且VKA也是目前對風(fēng)濕性二尖瓣疾病和/或人工心臟瓣膜的Af患者唯一安全的治療方法[36]。但對于非瓣膜性Af患者或其他不能耐受華法林的Af患者而言，DOAC是最佳的選擇[9]。在ROCKET-AF中，利伐沙班在預(yù)防卒中或全身性栓塞方面不劣于華法林(1.7% vs 2.2%，RR=0.79，95%CI0.66～0.96，P<0.001)，兩組大出血風(fēng)險無顯著差異(3.6% vs 3.4%，P=0.58)，且利伐沙班組顱內(nèi)出血和致命出血顯著減少[35]。

近年來更多研究也證實了利伐沙班的應(yīng)用能有效預(yù)防Af患者的卒中。韓國和臺灣學(xué)者共同主持的一項前瞻性多中心真實世界研究(XaMINA)[37]，納入接受利伐沙班治療的1 094例非瓣膜性Af患者，其中1.8%發(fā)生主要出血事件，0.8%發(fā)生血栓栓塞事件，0.5%發(fā)生卒中。研究表明，在新開始使用利伐沙班的非瓣膜性Af患者中，主要出血事件和血栓栓塞事件的發(fā)生率較低，這與既往真實世界研究的結(jié)果一致[38-39]。一項納入23項94 656例患者的隨機試驗的薈萃分析[40]表明，與華法林相比，利伐沙班20 mg/d可降低Af患者12%的卒中或全身栓塞的風(fēng)險(RR=0.88，95%CI0.74～1.03)，且全因死亡率低于華法林。

4.2 預(yù)防心室血栓

心室血栓常繼發(fā)于心肌梗死或擴張性心肌病心功能下降的患者，在無全身抗凝的情況下，心肌梗死合并附壁血栓的患者在3個月內(nèi)栓塞的風(fēng)險為10%～20%[41]。早期的識別和積極的預(yù)防心室血栓將減少栓塞等不良事件的發(fā)生。2022年中國學(xué)者采用隨機對照的研究方式，將279例患者按1:1比例分為小劑量利伐沙班(2.5 mg每天2次，持續(xù)30 d)聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板(阿司匹林+氯吡格雷/替格瑞洛)治療組和僅接受雙聯(lián)抗血小板治療組[12]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單用雙聯(lián)抗血小板組相比，小劑量利伐沙班可減少30 d內(nèi)左心室血栓形成(0.7% vs 8.6%，RR=0.08，95%CI0.01～0.62，P=0.015)，兩組在30 d和180 d的出血事件差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且利伐沙班組在30 d內(nèi)的凈臨床不良事件低于單用雙聯(lián)抗血小板組，并且在整個隨訪期內(nèi)保持相對較低的水平。故研究認為對于前壁心肌梗死患者，在雙聯(lián)抗血小板的基礎(chǔ)上加用小劑量利伐沙班可能預(yù)防左心室血栓的形成。

需注意的是，對于臨床上高度懷疑APS或確診APS的患者，應(yīng)用利伐沙班進行預(yù)防性抗凝治療需謹慎[42]。2019年歐美指南均建議不要在所有APS患者中使用DOAC，且多項指南指出華法林應(yīng)該是首選治療[43-44]。TRAPS試驗[45]是一項關(guān)于利伐沙班與華法林的隨機開放試驗，在納入120例患者(利伐沙班59例，華法林61例)后，由于利伐沙班組患者的不良事件過多，試驗提前終止，與華法林相比，利伐沙班增加血栓栓塞率和主要出血事件的發(fā)生率。所以目前臨床上不推薦使用利伐沙班替代華法林或肝素類藥物對APS患者進行抗凝治療。

5 結(jié)語

總體來說，利伐沙班對VTE及心房血栓相關(guān)的血栓栓塞事件預(yù)防效果較為明確，但對于預(yù)防心室血栓及其他機制復(fù)雜的疾病相關(guān)的血栓的證據(jù)尚不充分。在臨床上需嚴格遵循指南，在不同適應(yīng)證、不同人群中采用不同的劑量方案，評估患者出血風(fēng)險，并做好健康教育。隨著國內(nèi)外更多臨床研究的開展，關(guān)于不同疾病相關(guān)性血栓的預(yù)防性抗凝策略有望得到進一步證據(jù)支持。