從腔內影像學進展探討冠狀動脈易損斑塊的臨床意義

劉春偉 胡越成 張敬霞 王林 叢洪良

(天津市胸科醫(yī)院心內科，天津 300222)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是目前全球范圍內嚴重威脅人類健康的重大疾病，預防急性冠狀動脈事件是公共健康預防領域的重要課題。對急性冠狀動脈事件高危人群的準確識別是一項重要且富有挑戰(zhàn)性的工作。早期尸檢結果顯示，60%～75%的急性心肌梗死是由易損斑塊破裂繼發(fā)血栓形成導致，大量研究關注于易損斑塊的影像特點，希望通過腔內影像學斑塊特點預測患者臨床事件風險[1]。但近年來很多研究發(fā)現，易損斑塊作為預測指標較傳統(tǒng)指標并未增加臨床事件的預測能力。現總結近年來有關易損斑塊的眾多腔內影像學臨床研究，探討其在冠狀動脈粥樣硬化疾病中的意義。

1 易損斑塊腔內影像學檢測對臨床事件的預測價值

廣義的易損斑塊定義包括了所有具有破裂傾向、易于形成血栓及可能快速進展為“罪犯斑塊”的動脈粥樣硬化斑塊，可分為易破裂斑塊、易侵蝕斑塊及鈣化結節(jié)等。而影像學上易損斑塊的特點包括：覆蓋薄纖維帽(<65 μm)的大脂質壞死核心、豐富的炎癥細胞浸潤、散在的鈣化結節(jié)、新生血管以及正性重構。具有以上特點的斑塊通常稱為薄纖維帽粥樣硬化斑塊(thin-cap fibroatheroma，TCFA)[2]。TCFA的部分特征(斑塊容積和斑塊節(jié)段重構)可通過CT等無創(chuàng)影像學方法檢測，而纖維帽厚度(fibrous cap thickness，FCT)、脂質核心等特征的準確檢測依賴于腔內影像學方法(表1)。

1.1 血管內超聲對易損斑塊的檢測

PROSPECT研究[3]和VIVA研究[4]是最早應用血管內超聲(intravascular ultrasound，IVUS)檢測冠狀動脈三支血管非靶病變斑塊與主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的前瞻性實驗，在PROSPECT研究中，TCFA定義為持續(xù)三幀壞死核心>10%和壞死核心弧度>36 °。最小管腔面積(minimal lumen area，MLA)<4 mm2，斑塊負荷(plaque burden，PB)>70%和TCFA是非靶病變血管發(fā)生MACE的三項預測因子。雖然有TCFA患者較無TCFA患者MACE增加，但其陽性率過低(<5%的易損斑塊在3.4年的隨訪中發(fā)生冠狀動脈事件)。同時，盡管PROSPECT研究納入人群多為急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)等高危患者，但其終點事件多為心絞痛再住院而非心血管死亡等硬終點。而ATHEROREMO-IVUS研究[5]的5年隨訪結果顯示，非罪犯血管較小的管腔面積(MLA<4.0 mm2)、較大的PB(>70%)與長期MACE相關，同時具有以上兩種危險因素的TCFA斑塊MACE較無這兩種危險因素的TCFA斑塊增加2倍，但斑塊本身的不穩(wěn)定性(TCFA)并非MACE的獨立危險因素。

表1 不同腔內影像學方法檢測易損斑塊特點的比較

1.2 近紅外光譜成像對易損斑塊的檢測

近紅外光譜成像(near-infrared spectroscopy，NIRS)本身空間分辨率不高，其對不穩(wěn)定斑塊成分的檢測效能有限，而NIRS對于斑塊內膽固醇更加靈敏，能更加準確地檢測斑塊內脂質負荷。LRP研究[6]使用NIRS-IVUS導管檢測非靶病變血管，發(fā)現脂質核心負荷指數(lipid-core burden index，LCBI4 mm)>400時MACE風險增加4倍。最近公布的PROSPECT Ⅱ研究[7]將IVUS與NIRS聯(lián)合應用，發(fā)現脂質含量高和PB重是近期心肌梗死患者非靶病變血管遠期MACE的獨立危險因素，該研究定義的易損斑塊為：maxLCBI4 mm≥325、PB≥70%及MLA<4.0 mm2，具有上述易損斑塊的患者4年內MACE發(fā)生率約為13%。

1.3 光學相干斷層成像對易損斑塊的檢測

由于對脂質穿透力有限，光學相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)不適于測量PB，但其檢測FCT、管腔面積和巨噬細胞等指標較IVUS更精確[8]。CLIMA研究[9]納入1 003例前降支近段無嚴重狹窄的患者，觀察OCT檢測下高危斑塊(具有以下特點：FCT<75 μm、脂質核心弧度>180 °、MLA<3.5 mm2和巨噬細胞聚集)與臨床硬終點事件(心源性死亡和靶血管心肌梗死)的關系，研究發(fā)現同時具有以上四點高危因素的患者1年內MACE風險是無高危因素患者的7倍。

斑塊光衰指數(index of plaque attenuation，IPA)是新近誕生的基于OCT評估斑塊易損性的定量分析技術。由于斑塊內的不同組織具有不同的光學特性(即光衰系數)，富含脂質的壞死核心、巨噬細胞浸潤、膽固醇結晶等組織的光衰系數要顯著高于纖維組織。分析OCT圖像中每個像素光衰系數的大小，形成光衰系數圖譜。在其基礎之上，將每幀OCT畫面中光衰特性“陽性”的像素占總像素的比值計算出IPA，可定量分析斑塊易損性。小樣本臨床研究[10]發(fā)現，IPA可準確鑒別TCFA，且檢測能力優(yōu)于NIRS-IVUS。

上述研究均證明了腔內影像學技術在易損斑塊檢測中的價值，但有共同的臨床局限性：均未將冠狀動脈整體粥樣硬化斑塊負荷作為混雜因素納入分析，這些“高?！卑邏K特征可能僅僅是體內更廣泛和更活躍的粥樣硬化疾病的一種標志。盡管易損斑塊對患者臨床事件有一定的預測作用，其陰性預測值很高(>80%)，但陽性預測值普遍偏低(13%～26%)(表2[3，5-7，9，11])。

2 腔內影像學多模態(tài)技術

傳統(tǒng)腔內影像學檢測的易損斑塊對臨床事件陽性預測值過低，近年來腔內分子影像學發(fā)展迅速，能對與斑塊易損性相關的組織分子水平特性進行評估，而腔內影像學多模態(tài)技術整合了多種腔內影像學方法，能評估斑塊形態(tài)學和病理分子學特點，實現不同技術的優(yōu)勢疊加。目前NIRS-IVUS系統(tǒng)發(fā)展成熟，已正式應用于臨床，其他多模態(tài)技術包括近紅外熒光分子成像(near-infrared fluorescence molecular imaging，NIRF)、熒光壽命成像(fluorescence lifetime imaging，FLIM)和血管內光學成像(intravascular photoacoustics，IVPA)等。

2.1 NIRS-IVUS成像

NIRS-IVUS成像結合了IVUS準確測量斑塊結構和NIRS對脂質成分高敏感的雙重優(yōu)勢。在LRP研究[6]和PROSPECT Ⅱ[7]等臨床研究中均證實了NIRS-IVUS成像的安全性和可靠性，該技術能準確識別易損斑塊結構特點和脂質分布。

2.2 NIRF-OCT成像

IVUS和OCT能顯示不同尺度下斑塊的結構信息，而NIRF通過免疫熒光顯色，能在體顯示斑塊內炎癥反應、組織蛋白酶活性、氧化低密度脂蛋白和內皮通透性異常等眾多病理學分子信息。NIRF-OCT和NIRF-IVUS雜交成像技術能完成斑塊結構信息和分子信息的互補整合。在早期動物模型中，應用NIRF技術發(fā)現靶向分子配體能顯示局部的炎癥活動和纖維累積[12]，但早期靶向配體無法應用于人體。盡管在腫瘤領域內已有許多熒光探針應用于臨床，但目前只有吲哚青綠(indocyanine green，ICG)被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于心血管臨床應用，小樣本研究提示了ICG聚集于斑塊內富含脂質和巨噬細胞的部位[13-14]。自發(fā)熒光分子成像技術是一種新的成像技術，其無需外源性靶向配體。Ughi等[15]首次將近紅外自發(fā)熒光分子成像(near-infrared autofluorescence molecular imaging，NIRAF)-OCT技術應用于臨床，其對12例患者研究發(fā)現，NIRAF信號為陰性或較低的斑塊對應于OCT低風險區(qū)，而NIRAF高信號區(qū)域對應于OCT高風險區(qū)，包括薄纖維帽粥樣瘤、斑塊破裂、纖維粥樣瘤和支架內再狹窄等。進一步的研究[16]提示NIRAF信號與高危斑塊內出血(紅細胞代謝產物膽紅素和原卟啉)相關。盡管NIRAF是一項非常有前景的成像技術，但不同于NIRF特異性針對于各種分子信號(蛋白酶活性、氧化低密度脂蛋白、內皮通透性和纖維蛋白沉積等多種靶向配體)，NIRAF信號相應的具體分子信號和生物過程仍未十分清晰，此外，NIRAF的發(fā)光效率也遠低于NIRF。

表2 不同影像學方法檢測易損斑塊對臨床事件的預測價值

2.3 IVUS-FLIM成像和OCT-FLIM成像

FLIM成像也是一種新型的腔內分子熒光影像技術，通過測量熒光壽命值可評估分子層面的斑塊生化特點，既往研究表明FLIM可檢測巨噬細胞、TCFA和厚纖維帽斑塊等指標，新近，Bec等[17]采用IVUS-FLIM成像導管系統(tǒng)首次研究了離體冠狀動脈內不同性質斑塊的FLIM特點，經與組織學逐位點對比后發(fā)現，巨噬泡沫細胞、細胞外脂質、表淺鈣化等不同成分具有不同的光譜條帶。Kim等[18]采用OCT-FLIM成像導管在在體豬冠狀動脈內發(fā)現不同的熒光信號特征對應于脂質、巨噬細胞、脂質合并巨噬細胞、纖維組織等不同斑塊成分，此外，在機器學習框架的輔助下可對上述不同成分進行定量分析。

2.4 IVUS-IVPA成像

IVPA原理是發(fā)射激光使血管壁組織產生熱膨脹，不同結構組織會產生不同的光聲信號，其對斑塊內脂質(尤其是膽固醇脂)成分、支架金屬梁有非常好的分辨率，IVPA較IVUS的優(yōu)勢在于其對斑塊的深度分辨率更佳，能識別不同深度、位置的脂質斑塊[19]。由于低回撤速度和需管腔沖洗，早期只能應用于動物實驗，最近有關高速回撤系統(tǒng)的研究使IVUS-IVPA成像朝臨床應用邁進一步[20]。未來還需改善噪聲抑制，發(fā)展雙頻傳感器等基礎技術以滿足臨床應用需要。此外，新近有動物實驗使用IVUS-IVPA成像技術，應用RGDfk肽-白蛋白-納米顆粒包被的ICG作為分子探針檢測斑塊內新生血管水平[21]。

3 腔內影像學檢測的易損斑塊分布

3.1 易損斑塊與冠狀動脈狹窄間的關系

既往尸檢結果認為，心源性猝死患者冠狀動脈罪犯血管通常是輕中度狹窄，然而，近年來冠狀動脈造影分析表明大多數冠狀動脈血栓形成于既往存在高度狹窄的部位。這種矛盾可能是由于大多數心源性猝死原因是急性缺血誘發(fā)的惡性心律失常，這些患者通常無良好的缺血預適應，而既往有嚴重狹窄的心肌梗死患者通常有近期心絞痛發(fā)作史，反復發(fā)作的心絞痛使心肌產生缺血預適應，降低了急性缺血時的惡性心律失常風險。OCT研究[22]也證實，血管造影提示高度狹窄(>70%)患者的TCFA發(fā)生率是輕中度狹窄患者的2倍，管腔狹窄程度越高，TCFA的發(fā)生率也相應越高。在高度狹窄基礎上的TCFA通常有更大的PB、更多微通道、膽固醇結晶、管腔正性重構等不穩(wěn)定特征。多項研究[23]表明，在冠狀動脈事件之前的幾周至數月時間內，罪犯斑塊迅速進展導致管腔狹窄明顯加重，誘發(fā)心肌梗死發(fā)生。

3.2 內皮剪切應力影響斑塊分布和斑塊破裂

隨著影像學與計算機流體力學的結合，誘發(fā)斑塊不穩(wěn)定的形態(tài)學和功能學因子引起研究的重視，例如內皮剪切應力(endothelial shear stress，ESS)。在斑塊進展或退化的過程中，管腔也在進行著相應重構，而伴隨著解剖環(huán)境的變化，ESS同樣在不斷變化。在冠狀動脈內復雜的解剖環(huán)境中，低ESS傾向存在于血管彎曲部位的內側、分叉脊的外側以及狹窄部位的遠端，這些部位通常伴有較多的炎性分子浸潤和內皮功能損害。IVUS研究[24]已證實：低ESS與脂質累積和斑塊進展密切相關。OCT研究[25]表明，低ESS區(qū)域更易觀察到TCFA的存在，左冠狀動脈近端的ESS明顯低于遠端，同時受到前降支近段更多側支形成的非層流血流影響，TCFA在前降支近段聚集明顯。相反，高ESS傾向于存在狹窄部位的近中段。一項在斑塊侵蝕患者中OCT冠狀動脈流體力學的分析發(fā)現，高的ESS及ESS階差(ESS gradient，ESSG)激活了內皮表面Toll樣受體2信號通路，促進中性粒細胞胞外誘捕網形成，最終促進內皮凋亡和血栓形成，該研究提示了高ESS與斑塊侵蝕發(fā)生密切相關[26]。對PROSPECT研究聯(lián)合IBIS-4研究[27]和對FAME Ⅱ研究[11]的事后分析均顯示，高ESS斑塊及斑塊內壓力梯度是遠期MACE的預測因子，暴露于高ESS環(huán)境下的斑塊近中段部位，通過p38、c-Jun、AFT2等信號通路激活巨噬細胞誘發(fā)近中段斑塊破裂。最近一項小樣本的OCT流體力學研究[28]發(fā)現，高ESSG與斑塊破裂相關，高ESS、ESSG和震蕩剪切指數(oscillatory shear index，OSI)與斑塊侵蝕相關。ESSG在斑塊破裂部位較斑塊侵蝕部位更高，OSI在斑塊侵蝕部位較斑塊破裂部位更高，而ESS在斑塊破裂和斑塊侵蝕中未見明顯差異。

4 腔內影像學檢測下易損斑塊的破裂和演變

既往研究認為，FCT是粥樣硬化斑塊破裂的主要決定因素，這一觀點來源于對破裂斑塊的病理觀察，組織學研究發(fā)現FCT<54 μm是區(qū)分TCFA是否破裂的最佳形態(tài)學預測因子[29]，隨后的OCT研究[30]也證實了在ACS患者中，破裂TCFA與非破裂TCFA的FCT存在顯著差異，斑塊破裂部位纖維帽更薄，PB更重，管腔面積更小，但斑塊本身形態(tài)特征不是破裂的影響因素。冠狀動脈造影、IVUS及血管鏡均證實了ACS患者冠狀動脈內存在多發(fā)的斑塊破裂，但不是所有斑塊破裂都誘發(fā)心肌梗死，能引起臨床事件的斑塊破裂通常伴隨小的管腔面積、重的PB和正性重構[31]。

IVUS隨訪觀察表明，80%的基線不穩(wěn)定斑塊在長期隨訪時轉化為穩(wěn)定斑塊，冠狀動脈內斑塊是動態(tài)變化的，在同一時段內，不穩(wěn)定斑塊可退化為穩(wěn)定斑塊，同時新的不穩(wěn)定斑塊也在不斷出現[32]。OCT研究[33]表明，接受高強度他汀類藥物治療的患者中有3/4的易損斑塊會轉化為穩(wěn)定斑塊。當斑塊破裂后，纖溶系統(tǒng)激活并抑制阻塞性血栓的形成，這種斑塊破裂不會誘發(fā)急性心血管事件，破裂后的斑塊在各種炎癥因子作用下逐漸修復愈合，反復多次的斑塊破裂-愈合過程最終會導致冠狀動脈管腔狹窄程度逐漸加重[34]，OCT研究[35]也證實了，隨著管腔狹窄程度的增加，愈合斑塊的數目也隨之增加。病理學檢查發(fā)現，在幾乎所有中度以上狹窄的冠狀動脈內，均發(fā)現至少一處未引發(fā)臨床事件的愈合斑塊。

易損斑塊可能僅是粥樣硬化進展病程中某一時段的短暫表征，冠狀動脈CT血管成像研究[36]發(fā)現，非梗阻性冠狀動脈病變是否進展為梗阻性病變與基線的高危斑塊特征(正性重構、點狀鈣化、低回聲斑塊和餐巾環(huán)征)無關，而是由基線水平的粥樣斑塊容積決定。另一項冠狀動脈CT血管成像研究[37]也證實，在同樣的粥樣硬化斑塊負荷(冠狀動脈鈣化評分相同)的情況下，阻塞性病變和非阻塞性病變患者的遠期預后無差別，粥樣硬化斑塊負荷而非狹窄本身，是MACE及死亡的決定因素。同樣，ISCHEMIA研究[38]已證實，盡管介入治療減少了心肌缺血發(fā)作，但并未減少心肌梗死和心源性死亡，患者PB越重，其遠期事件風險越高，這種風險與心絞痛嚴重程度無關?？傊跔顒用}總體粥樣硬化斑塊負荷決定長期預后，而單一的不穩(wěn)定斑塊可能僅是一個“觸發(fā)”因子。

5 斑塊侵蝕

TCFA和富脂質斑塊對急性冠狀動脈事件陽性預測值偏低，其原因是多方面的，除易損斑塊存在破裂-愈合-穩(wěn)定的自然過程外，另一個重要原因是ACS的病理機制不僅包括易損斑塊破裂，斑塊侵蝕及鈣化結節(jié)也是誘發(fā)ACS的重要原因。在OCT檢測下，30%～40%的急性冠狀動脈血栓事件是由斑塊侵蝕導致[39]。斑塊侵蝕是由于斑塊表面內皮細胞損傷或剝脫后繼發(fā)血栓形成，與斑塊破裂相比，斑塊侵蝕一般不伴有薄纖維帽，其蛋白多糖和平滑肌豐富而脂質核心較少，纖維帽完整，管腔較大，富含血小板血栓(白血栓)，更易發(fā)生于年輕、傳統(tǒng)心血管危險因素較少及非ST段抬高心肌梗死患者[40]，同時研究[41]也發(fā)現斑塊侵蝕和斑塊破裂具有不同的炎癥反應機制。一項對ST段抬高心肌梗死患者全血管床OCT研究[42]發(fā)現，斑塊侵蝕較斑塊破裂整體血管床斑塊更穩(wěn)定，在斑塊侵蝕中非靶病變斑塊破裂、非靶病變TCFA、高危斑塊(依據CLIMA研究[9]定義)均明顯少于斑塊破裂，而非靶病變纖維性斑塊則多于斑塊破裂。

6 對無血流受限易損斑塊的早期臨床干預

對無血流明顯受限，但存在易損斑塊的非罪犯病變進行早期藥物或介入干預是否恰當目前仍無確切答案，小樣本量的研究已證實高強度他汀類藥物[43]或前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑[44]均能減少PB及脂質含量，但尚無大規(guī)模臨床試驗驗證對MACE是否有改善。PROSPECT ABSORB研究[45]探討了對無血流受限的易損斑塊(依據PROSPECTⅡ研究定義，PB≥65%)植入可吸收支架對預后的影響，在25個月隨訪時，支架組MLA較藥物治療組顯著增加，但該研究納入人群較小，無法證明積極干預無血流受限的高危病變能否減少MACE。在糖尿病患者中，PB通常較重且進展更快[46]，COMBINE(OCT-FFR)研究[47]已提示，約25%無心肌缺血證據(血流儲備分數>0.8)的糖尿病患者存在TCFA，其未來MACE風險顯著增加。在合并糖尿病等高?；颊邅喨褐?，早期強化藥物治療可能會降低易損斑塊的預期風險。

7 總結

腔內影像學對研究冠狀動脈內斑塊性質極為重要，其研究結果揭示了易損斑塊自然進展的病理生理過程。盡管目前的腔內影像學指標對MACE的陽性預測值很低，但腔內影像學雜交技術的不斷改善及多學科的交叉研究能指領不斷尋找更佳的治療策略。更重要的是，粥樣硬化是一個系統(tǒng)性疾病，單一的不穩(wěn)定“斑塊”理念應該轉變?yōu)檎w的不穩(wěn)定“患者”，不應僅聚焦于斑塊本身特點，更應關注患者整體心血管不穩(wěn)定性。誘發(fā)斑塊破裂的不僅是斑塊的不穩(wěn)定性，更依賴于斑塊所處的不穩(wěn)定環(huán)境，包括流體力學異常、內皮功能受損、高凝狀態(tài)及各種炎癥因子。只有存在于不穩(wěn)定患者中的不穩(wěn)定斑塊才可能引發(fā)臨床事件。目前能有效減少不穩(wěn)定斑塊臨床事件的治療方法依然是強化降脂、抗血小板等系統(tǒng)性治療策略。