PD-1/PD-L1 抗體類(lèi)藥物致免疫相關(guān)性腎損傷3 例的用藥分析

章 斌，焦秀秀，沈 波，李 艷*

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院 1 藥劑科；2 腎內(nèi)科，上海 200011

程序性細(xì)胞死亡受體1（PD-1）抑制劑可通過(guò)阻斷PD-1 及程序性死亡配體1（PD-L1）信號(hào)通路、使T細(xì)胞活化上調(diào)，激活內(nèi)源性抗腫瘤免疫反應(yīng)來(lái)治療各種惡性腫瘤[1]。免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）是與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療密切相關(guān)的毒性反應(yīng)，表現(xiàn)為從無(wú)癥狀或輕微的并發(fā)癥，到暴發(fā)性或潛在的致命性的反應(yīng)，可涉及人體的任何器官[2]，其中心血管、風(fēng)濕病和腎免疫介導(dǎo)的毒性是irAEs 中最嚴(yán)重的[3]?，F(xiàn)報(bào)道3 例PD-1/PD-L1抗體免疫抑制劑所致的急性腎損傷及其診療過(guò)程，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

1 病例簡(jiǎn)介

病例1患者，男，62 歲，體重80 kg。2019 年12 月25 日診斷為上皮性惡性腫瘤，2020 年3 月起行放化療治療，化療藥物為注射用卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）200 mg/次，靜注，每2 周1 次，化療8 次。查血清肌酐（SCr）274 mol·L-1，估算的腎小球過(guò)濾率（eGFR-EPI）26 mL·min-1/1.73 m2；進(jìn)一步檢查診斷為急性腎小管間質(zhì)性腎炎。給予甲基強(qiáng)的松龍（甲強(qiáng)龍）40 mg·d-1，連續(xù)3 天；后減量至20 mg·d-1，連續(xù)3 天。復(fù)查腎功能恢復(fù)正常，SCr 60 mol·L-1，eGFR 102 mL·min-1/1.73 m2。之后改為醋酸潑尼松片（強(qiáng)的松）25 mg·d-1維持治療，出院后逐漸減量至停藥。2 個(gè)月后復(fù)查腎功能仍正常，SCr 61 mol·L-1。

病例2患者，男，54 歲，乙肝大三陽(yáng)、肝硬化，2019 年3 月開(kāi)始予侖伐替尼單抗8 mg po qd 治療，一年后相繼出現(xiàn)雙下肢水腫，尿液呈棕色，有泡沫，查SCr 225 mol·L-1，暫停侖伐替尼單抗2 周，腎功能基本恢復(fù)正常，繼續(xù)上述治療。9 月4 日，聯(lián)合度伐利尤單抗（英飛凡）500 mg ivgtt 免疫治療，當(dāng)日下午發(fā)熱38 ℃；2 日后，血壓降低至不正常。尿白細(xì)胞（+），尿紅細(xì)胞（+++），尿蛋白（+），SCr 195 mol·L-1，考慮是PD-L1 所致急性間質(zhì)性腎炎，予以甲強(qiáng)龍40 mg qd iv 免疫抑制，托拉塞米利尿消腫。14 日，腎功能恢復(fù)正常，暫停甲強(qiáng)龍。

病例3患者，男，60 歲，于2019 年11 月行“左舌腫瘤擴(kuò)大切除術(shù)”，2020 年6 月開(kāi)始予特瑞普利單抗（拓益）240 mg 免疫治療，并聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇0.2 g 化療。半年后，行第12 次PD-1 免疫治療并聯(lián)合紫杉醇化療。查腎功能：SCr 248 mol·L-1，eGFR（EPI）23 mL·min-1/1.73 m2，考慮是PD-1 所致的急性間質(zhì)性腎炎。給予甲強(qiáng)龍40mg qd iv 免疫抑制一周。查SCr 138mol·L-1，eGFR 48mL·min-1/1.73m2，腎功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)。改為口服強(qiáng)的松40mg·d-1維持治療3日；SCr 90mol·L-1，eGFR 80mL·min-1/1.73 m2，出院后將其減量至30mg·d-1?；颊哂?021 年2 月23 日來(lái)院隨訪，SCr 74mol·L-1，eGFR 100mL·min-1/1.73m2。4 月13 日，繼續(xù)使用PD-1，密切監(jiān)測(cè)腎功能。

2 用藥分析

2.1 不良反應(yīng)相關(guān)性判斷

由于免疫檢查點(diǎn)ICIs 所致免疫相關(guān)性腎損傷的治療較為特殊，不同于常規(guī)的藥物性腎損傷，所以確診時(shí)需謹(jǐn)慎，應(yīng)排除其他可能造成腎損傷的原因。當(dāng)監(jiān)測(cè)出現(xiàn)血肌酐異常時(shí)，應(yīng)開(kāi)始腎功能異常的鑒別診斷，以區(qū)分腎前性、腎性及腎后性因素。詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，包括液體出入量、有無(wú)腹瀉及感染、其他藥物使用史如非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）、質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）及氨基糖苷類(lèi)抗生素等。完善尿常規(guī)及沉渣、腎功能及尿蛋白定量、尿相差顯微鏡、影像學(xué)等輔助檢查。篩查尿常規(guī)如提示白細(xì)胞或紅細(xì)胞升高伴蛋白尿，且尿培養(yǎng)陰性，而患者無(wú)尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激征的表現(xiàn)，提示急性間質(zhì)性腎炎（AIN）所致的急性腎損傷。這3 個(gè)病例臨床診斷均為AIN，根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)評(píng)價(jià)中心制定的“不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”，患者免疫相關(guān)性腎損傷的原因很可能是PD-1/PD-L1 所致。

2.2 免疫相關(guān)性腎損傷的發(fā)生機(jī)制

與ICIs 相關(guān)的腎毒性作用機(jī)制尚不清楚，有研究認(rèn)為[4]，腎小管上皮細(xì)胞通過(guò)表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）Ⅱ，作為抗原呈遞細(xì)胞和PD-L1 作為抑制信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。因此，腎小管上皮細(xì)胞PD-L1/PD-1 結(jié)合對(duì)免疫介導(dǎo)的腎小管間質(zhì)損傷具有保護(hù)作用，如果PD-1/PD-L1 信號(hào)通路被阻斷，腎小管上皮細(xì)胞上的MHC Ⅱ?qū)⒓せ頣 細(xì)胞而導(dǎo)致腎臟損傷。另一個(gè)潛在的機(jī)制可能是由于PD-1/PD-L1 信號(hào)通路阻斷后，T 細(xì)胞對(duì)內(nèi)源性腎抗原的耐受性喪失或先前由腎原性藥物引發(fā)衰竭的藥物特異性T 細(xì)胞重新活化，以及耐受性喪失后，記憶性T 細(xì)胞被激活導(dǎo)致免疫相關(guān)性腎損傷[5]。

2.3 免疫相關(guān)性腎損傷的病理表現(xiàn)和臨床特點(diǎn)

據(jù)報(bào)道，當(dāng)患者接受單一ICIs 藥物治療時(shí)，免疫相關(guān)性急性腎損傷（AKI）的發(fā)生率為1.4%～2.2%，其中3～4 級(jí)的AKI 為0%～0.9%[3]。ICIs 所致AKI 發(fā)生率較低，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后多數(shù)腎功能可恢復(fù)。由于抗PD-L1 單克隆抗體只能阻斷PD-1/PD-L1 信號(hào)通路，不能干預(yù)PD-1/PD-L2 信號(hào)通路，而抗PD-1 單克隆抗體則可以阻斷兩條信號(hào)通路，因此PD-L1 單克隆抗體的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更低[6]。

PD-1 抗體致免疫相關(guān)性腎損傷一般在開(kāi)始治療后3～10 個(gè)月出現(xiàn)[7]，中位時(shí)間大約4.5 個(gè)月[8]，在停止免疫治療后仍有可能發(fā)生。最新研究顯示，ICIs致免疫相關(guān)性腎損傷的中位發(fā)生時(shí)間為48 天，偶有在首次給藥后[9]。本病例1 出現(xiàn)在用藥后4 個(gè)月，病例2 出現(xiàn)在首次用藥后，病例3 出現(xiàn)在用藥后5個(gè)月，與既往研究數(shù)據(jù)相符。因此，臨床應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能，尤其是在ICIs 給藥后的前幾個(gè)月內(nèi)。實(shí)驗(yàn)室檢查主要觀察血清肌酐升高，部分可伴尿紅細(xì)胞、尿白細(xì)胞、尿蛋白升高，自身免疫性抗體多為陽(yáng)性；而3 個(gè)病例均檢查有上述癥狀，病例1 抗核抗體（ANA）+。

2.4 免疫相關(guān)性腎損傷的危險(xiǎn)因素及注意事項(xiàng)

免疫相關(guān)性腎損傷的危險(xiǎn)因素包括基線eGFR升高、聯(lián)用PPIs、聯(lián)合免疫治療（PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)用CTLA-4 抑制劑）[9]。再次接受免疫治療是否會(huì)激發(fā)免疫相關(guān)性腎毒性仍存在爭(zhēng)議。出現(xiàn)免疫相關(guān)性腎損傷的患者在病情緩解后，建議繼續(xù)每周監(jiān)測(cè)SCr 水平至少1～3 個(gè)月。這3 個(gè)病例經(jīng)過(guò)激素治療后，腎功能均得到完全恢復(fù)。一般建議在ICIs 治療前，評(píng)估腎功能，停用其他腎毒性藥物；治療中，減少PPIs、NSAIDs 等聯(lián)合用藥，降低藥物腎損傷的疊加風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于已經(jīng)發(fā)生的AKI，可暫停相關(guān)藥物，待腎功能恢復(fù)后，在條件允許下可更換抗體種類(lèi)，并嚴(yán)格監(jiān)測(cè)尿量與腎功能，警惕AKI 復(fù)發(fā)[10]。

2.5 免疫相關(guān)性腎損傷的分級(jí)和治療

建議臨床在使用ICIs 前進(jìn)行基線尿液分析，并定量蛋白尿或微量白蛋白尿，便于在治療過(guò)程中進(jìn)行數(shù)據(jù)比較。此外，應(yīng)關(guān)注C 反應(yīng)蛋白變化，最新研究發(fā)現(xiàn)，在irAEs 的發(fā)展過(guò)程中C 反應(yīng)蛋白通常會(huì)在臨床癥狀出現(xiàn)之前升高，因此，它可能是使用ICIs患者發(fā)生irAEs 的預(yù)測(cè)指標(biāo)，可作為腎臟irAE 的診斷和后續(xù)免疫應(yīng)答治療反應(yīng)的輔助生物標(biāo)志物[11]。目前血清肌酐雖不夠敏感，但仍是最為有效的篩查方式。如出現(xiàn)病情明顯變化或影響重要藥物使用的決策，腎活檢是確診腎臟損傷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。irAE 管理主要參考中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)、美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)2019 指南、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)等[2，7，12]管理指南，將其匯總歸納見(jiàn)表1。

表1 免疫相關(guān)性腎損傷的管理

病例1、3 Scr＞3ULN，根據(jù)腎損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為3級(jí)；病例2 Scr＞2.0～3.0ULN，腎損傷分級(jí)2 級(jí)。

3 小 結(jié)

免疫相關(guān)性腎損傷等irAEs 可對(duì)全身各器官和組織造成損害，并具有獨(dú)特的作用機(jī)制，隨著ICIs在腫瘤治療的應(yīng)用愈來(lái)愈廣泛，T 細(xì)胞過(guò)度活化帶來(lái)的免疫不良事件須引起警惕。應(yīng)根據(jù)irAEs 發(fā)生的器官系統(tǒng)和組織部位的不同特點(diǎn)進(jìn)行針對(duì)性的處理，治療藥物以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為基礎(chǔ)。應(yīng)對(duì)irAEs 進(jìn)行全程化管理，包括預(yù)防、評(píng)估、檢查、治療、監(jiān)測(cè)等行閉環(huán)式管理，根據(jù)具體情況制定個(gè)體化診療方案，對(duì)于較難判斷的藥物不良反應(yīng)，需要腫瘤科、腎內(nèi)科、藥劑科等多學(xué)科合作，以便有效保障ICIs 對(duì)患者的安全。

臨床藥師對(duì)3 例患者在應(yīng)用PD-1/PD-L1 抗體所致免疫相關(guān)性腎損傷的治療過(guò)程及用藥情況進(jìn)行了研究分析，發(fā)揮專(zhuān)業(yè)特色，取得了良好效果。