息肉切除術(shù)后腺瘤患者應(yīng)用小檗堿化學(xué)預(yù)防結(jié)直腸癌的成本-效用分析

楊志光，吳應(yīng)宇

1 中國藥科大學(xué) 國際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 211198；2 國家衛(wèi)生健康委員會體制改革司，北京 100044

結(jié)直腸癌（colorectal cancer,CRC）是發(fā)生在結(jié)腸和直腸的惡性腫瘤。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的數(shù)據(jù)，結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)常見的，且死亡率較高的癌癥種類，估計2018 年新增180 萬發(fā)病病例及88.1 萬死亡病例[1]。在中國，2015 年結(jié)直腸癌新發(fā)病例數(shù)為38.8 萬，死亡病例數(shù)為18.7 萬，其發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)分別位列國內(nèi)惡性腫瘤第3 位和第5位[2]。同時，結(jié)直腸癌也給患者帶來了沉重的疾病和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，且隨時間變化呈加重趨勢。2017 年中國結(jié)直腸癌導(dǎo)致的傷殘調(diào)整健康生命年（Disability Adjusted Life Years，DALY）負(fù)擔(dān)高達425.4 萬人年，比1990 年增長一倍，在全球占比22.4%；中國結(jié)直腸癌例均醫(yī)療費用的年增長率為6.9%～9.2%，患者1 年內(nèi)的個人衛(wèi)生支出約占其家庭收入的60%[3]。

根據(jù)結(jié)直腸癌的自然進展過程和腺瘤-癌序列理論[4，5]，結(jié)直腸癌多由結(jié)直腸腺瘤（colorectal adenomas，CRAs）發(fā)展而來，因此監(jiān)測并盡早切除腺瘤是降低結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵[6]。然而腺瘤復(fù)發(fā)率極高，Martinez ME 等[7]對9167 例腺瘤切除患者平均隨訪4 年，發(fā)現(xiàn)腺瘤復(fù)發(fā)率達46.7%，其中進展性腺瘤占比11.2%；Gao QY 等[8]調(diào)查1208 名接受息肉切除術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)腺瘤一年內(nèi)的復(fù)發(fā)概率為59.46%，5 年內(nèi)復(fù)發(fā)率達87.12%。因此，探尋安全有效的化學(xué)預(yù)防藥物成為預(yù)防息肉切除術(shù)后結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)及結(jié)直腸癌發(fā)病的重要研究方向。

小檗堿最早從黃連中提取，自古就用于治療腹瀉和腸炎，現(xiàn)代已經(jīng)可以通過提取或者化學(xué)合成的方法獲得。Park JJ 等[9]和Yu YN 等[10]通過 試驗發(fā)現(xiàn)，小檗堿可以通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境并阻斷與腫瘤發(fā)生相關(guān)通路的激活而發(fā)揮腫瘤預(yù)防作用，可用于腺瘤復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療。2020 年，一項關(guān)鍵性Ⅲ期試驗（NCT02226185）[11]的結(jié)果表明，小檗堿干預(yù)組的腺瘤復(fù)發(fā)率顯著降低，且在試驗過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件，進一步證實了小檗堿的有效性和安全性。但小檗堿是否具有成本-效用優(yōu)勢尚不明確。

本研究將基于NCT02226185 臨床試驗數(shù)據(jù)，從中國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，評價息肉切除術(shù)后的中國人群使用小檗堿預(yù)防結(jié)直腸癌發(fā)生的長期成本-效用，以期為結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群

本研究根據(jù)NCT02226185 臨床試驗納排標(biāo)準(zhǔn)確定目標(biāo)人群。納入的患者在組織學(xué)上被診斷為結(jié)直腸腺瘤，并在近6 個月內(nèi)完成息肉切除手術(shù)，平均年齡為57 歲[11]。根據(jù)2011 年《關(guān)于預(yù)防中國結(jié)直腸癌的共識》和其他國際指南，結(jié)直腸腺瘤患者息肉切除術(shù)后每1～3 年需進行一次監(jiān)測隨訪[12-14]。結(jié)合NCT02226185 臨床試驗的治療方案設(shè)計[11]，假設(shè)息肉切除術(shù)后的腺瘤患者隨機分為4 組，分別接受以下治療：①無干預(yù)措施；②腫瘤監(jiān)測隨訪，頻率為每3 年一次；③每日服用小檗堿0.6 g；④每日服用小檗堿0.6 g 并結(jié)合每3 年一次的腫瘤監(jiān)測隨訪。其中，①和②為對照組，③和④為試驗組。

患者應(yīng)用結(jié)腸鏡檢查進行每3 年一次的監(jiān)測隨訪，若患者在結(jié)腸鏡檢查中發(fā)現(xiàn)CRAs 復(fù)發(fā)則通過息肉切除術(shù)切除；若患者在結(jié)腸鏡檢查中被診斷為CRC，或者未發(fā)現(xiàn)CRAs 復(fù)發(fā)但年齡已達85 歲[13]則停止3 年一次的監(jiān)測隨訪。接受小檗堿治療以化學(xué)預(yù)防結(jié)直腸癌的患者，小檗堿應(yīng)用至被診斷為CRC 或死亡。

1.2 模型結(jié)構(gòu)

根據(jù)疾病的自然發(fā)展進程以及已發(fā)表的結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防藥物經(jīng)濟學(xué)研究中的模型[4，15-18]，本研究應(yīng)用TreeAge Pro 2011 構(gòu)建含5 個健康狀態(tài)的Markov 模型，對疾病進程進行模擬：①息肉切除手術(shù)后；②非進展性CRAs（腺瘤尺寸＜10 mm，無高度異型增生或絨毛組織學(xué)特征）；③進展性CRAs（腺瘤尺寸≥10 mm，無高度異型增生或絨毛組織學(xué)特征）；④CRC；⑤死亡。見圖1。

圖1 （A）無干預(yù)措施及小檗堿，（B）監(jiān)測隨訪或小檗堿加監(jiān)測隨訪預(yù)防結(jié)直腸癌的Markov 模型

息肉切除術(shù)后狀態(tài)可進展為非進展性CRAs，進展性CRAs 或死亡。其中非進展性CRAs 可以自然發(fā)展為進展性CRAs，其后進展為CRC。監(jiān)測隨訪或小檗堿加監(jiān)測隨訪這兩個分組中發(fā)展至非進展性CRAs 或進展性CRAs 狀態(tài)的患者，可因3 年一次的結(jié)腸鏡檢查、發(fā)現(xiàn)和切除腺瘤而轉(zhuǎn)變至息肉切除手術(shù)后的狀態(tài)。

在模擬開始時，假設(shè)所有患者處于息肉切除術(shù)后狀態(tài)，以1 年為循環(huán)周期，研究時限為35 年。模型輸出質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life year，QALYs）、成本及由上述兩者計算獲得的增量成本效用比（Incremental Cost Effectiveness Ratio，ICER）。

本研究設(shè)定支付意愿閾值（willingness-to-pay，WTP）為2019 年人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（70 892 元）的3倍（212 676 元，即30778 美元，1 美元=6.910 元人民幣），來判斷干預(yù)措施是否具有經(jīng)濟性。因為研究時限超過一年，研究的成本和效用均采用《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南》建議的5%進行貼現(xiàn)[19]。

1.3 轉(zhuǎn)移概率

模型中各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率主要來源于NCT0226185 臨床試驗[11]，包括服用或未服用小檗堿的患者非進展性CRAs 和進展性CRAs 的復(fù)發(fā)率，以及相關(guān)不良反應(yīng)事件（adverse events，AEs）的發(fā)生率。由于小檗堿相關(guān)AEs 發(fā)生率較低，因此研究僅考慮便秘這一最常見不良反應(yīng)的影響和相關(guān)資源的消耗。在臨床試驗中，上述概率的統(tǒng)計時限為2 年，將通過以下公式計算年度轉(zhuǎn)換概率輸入至模型中：r（rate）=-（1/t）ln（1-p），p（probability）=1-exp（-rt）。非進展性CRAs 向進展性CRAs 轉(zhuǎn)變，以及進展性CRAs向CRC 轉(zhuǎn)變的概率來源于Chen CD 等[20]的研究。

在監(jiān)測隨訪中，患者可能因結(jié)腸鏡檢查和息肉切除術(shù)而出現(xiàn)穿孔和出血，少數(shù)患者因穿孔而死亡。因此，研究考慮了穿孔和出血的發(fā)生率，以及穿孔導(dǎo)致的死亡率，并引用了中國兩項CRC 篩查時經(jīng)濟學(xué)評價中的數(shù)據(jù)[21，22]。除了穿孔導(dǎo)致的死亡率外，模型還納入了其他原因?qū)е碌乃劳雎屎虲RC 特異性死亡率。其他原因?qū)е碌乃劳雎室杂谥袊巳夯谀挲g調(diào)整的生命表[23]；CRC 特異性死亡率引自于一項中國癌癥死亡率的研究[24]。轉(zhuǎn)移概率見表1。

表1 Markov 模型輸入?yún)?shù)

1.4 成本

研究考慮的成本主要包括藥物成本、常見不良反應(yīng)治療成本、隨訪成本以及CRC 診斷和治療成本等直接醫(yī)療費用。數(shù)據(jù)主要來源于藥品價格315 網(wǎng)和已發(fā)表的文獻。其中，小檗堿（0.3 g/次，2 次/天）的年度費用，根據(jù)2019 年中國鹽酸小檗堿片的零售中位價格計算。對于最常見不良事件—便秘的治療，主要采用促動力藥多潘立酮（10 mg/次，3 次/天，用藥2 周），治療成本根據(jù)2019 年中國多潘立酮片的零售中位價格計算。隨訪成本包括門診就診、結(jié)腸鏡檢查、CRAs 息肉切除術(shù)及息肉切除術(shù)后并發(fā)癥（出血或穿孔）導(dǎo)致的治療成本及住院成本。門診就診成本來源于一項中國幽門螺桿菌篩查預(yù)防胃癌的成本效果分析[25]。其他隨訪成本來源于中國一項結(jié)腸鏡檢查用于CRC 篩查的經(jīng)濟性評價研究[21]。CRC 的治療成本來自Huang HY 等[26]研究所估計的每位患者的綜合平均直接醫(yī)療支出。納入研究的所有成本均通過消費者價格指數(shù)（CPI）換算為2019年價格。成本進行半周期校正，成本明細(xì)見表1。

1.5 效用

由于NCT0226185 臨床試驗未收集效用數(shù)據(jù)，且息肉切除手術(shù)后、非進展性CRAs、進展性CRAs狀態(tài)并未發(fā)現(xiàn)可用的效用數(shù)據(jù)，故參考Squires H等[4]的研究，從雷鵬[27]對中國一般人群健康調(diào)查的結(jié)果中獲取非CRC 狀態(tài)的健康效用值，從Shi JF 等[28]對中國癌癥人群的橫斷面調(diào)查中獲取CRC 狀態(tài)的健康效用值。效用值進行半周期校正，其效用值見表1。

1.6 敏感性分析

利用單因素敏感性分析確定不同參數(shù)在一定范圍內(nèi)變化時對ICER 的影響程度，結(jié)果通過颶風(fēng)圖呈現(xiàn)。參數(shù)的變化范圍根據(jù)已發(fā)表的數(shù)據(jù)或95%CI 確定。若無可用參考資料，則將基礎(chǔ)值的±20%作為變化范圍。貼現(xiàn)率的變化范圍為0%～8%[19]。

采用二階蒙特卡洛模擬的方法進行概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis，PSA），共模擬萬次迭代。假設(shè)成本服從Gamma 分布，效用和概率參數(shù)服從Beta 分布，貼現(xiàn)率服從Uniform 分布。通過成本-效用可接受曲線，展現(xiàn)各干預(yù)措施組在不同WTP 下具有經(jīng)濟性的可能性。參數(shù)敏感性范圍及分布見表1。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，在預(yù)防CRC 的各干預(yù)措施中，成本最低的是監(jiān)測隨訪組，僅為7 417.75 元（折1 073.48 美元）；而健康效用值最大的是小檗堿加監(jiān)測隨訪組，為10.51QALYs。與無干預(yù)措施相比，小檗堿加監(jiān)測隨訪組或小檗堿組在增加健康效用的前提下分別節(jié)省了34 606.04 元（折5 008.109 美元）和797.34 元（折115.391 美元），具有絕對的經(jīng)濟優(yōu)勢；與監(jiān)測隨訪組相比，小檗堿組以更高成本獲得更低的健康效用，處于絕對劣勢；小檗堿加監(jiān)測隨訪組對比監(jiān)測隨訪組的ICER 為242 422.84 元（折35 082.9 美元）/QALY，略高于WTP?；A(chǔ)分析結(jié)果見表2。

表2 基本分析結(jié)果

2.2 敏感性分析結(jié)果

單因素敏感性分析的結(jié)果見圖2。它表明基本分析結(jié)果對小檗堿成本和CRC 診療成本等參數(shù)的變化高度敏感。但無論小檗堿成本和CRC 治療成本如何變化，小檗堿組對比無干預(yù)組，小檗堿組對比監(jiān)測隨訪組，小檗堿加監(jiān)測隨訪組對比無干預(yù)措施組的基本分析結(jié)果穩(wěn)定。當(dāng)小檗堿的成本降至基線的90%時，小檗堿加監(jiān)測隨訪組，對比監(jiān)測隨訪組的ICER 值將降至208 617.0 元（折30 190.6 美元）/QALY，低于WTP。而貼現(xiàn)率、便秘治療成本及CRC效用等其他參數(shù)則對基線分析結(jié)果的影響較小。

圖2 單因素敏感性分析的颶風(fēng)圖

概率性敏感性分析結(jié)果見圖3。在WTP 為212 676 元（折30778 美元）的水平下，監(jiān)測隨訪組具有經(jīng)濟性的概率最大，為50%～60%；其次最可能具經(jīng)濟性的是小檗堿加監(jiān)測隨訪組，概率為40%～50%。當(dāng)WTP提高至345500 元（折50000 美元）/QALY 時，小檗堿加監(jiān)測隨訪組對比監(jiān)測隨訪組具有經(jīng)濟性。對比無干預(yù)措施組，無論WTP 如何變化，小檗堿組始終更具經(jīng)濟性；當(dāng)WTP＞345 500 元（折50 000 美元）/QALY，小檗堿具有經(jīng)濟性的概率高達80%～90%。

圖3 概率敏感性分析的成本-效用可接受曲線

3 討論與結(jié)論

基于NCT02226185 試驗的臨床結(jié)果，本研究進行小檗堿的藥物經(jīng)濟學(xué)評價，評估小檗堿對有無腺瘤監(jiān)測隨訪的結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防效果和經(jīng)濟性?；A(chǔ)分析表明，對于以前進行過息肉切除術(shù)的患者，監(jiān)測隨訪的成本最低，而小檗堿加監(jiān)測隨訪則更加具有經(jīng)濟性。根據(jù)基本情況分析和敏感性分析的結(jié)果，在無法進行腫瘤監(jiān)測隨訪的醫(yī)療環(huán)境中，使用小檗堿進行化學(xué)預(yù)防比不進行化學(xué)預(yù)防更具成本效益。如果條件允許，將小檗堿服用與監(jiān)測隨訪結(jié)合起來是最經(jīng)濟的。因此，本研究認(rèn)為，無論是否在監(jiān)測隨訪環(huán)境中，對于以前接受過息肉切除術(shù)的患者而言，服用小檗堿進行化學(xué)預(yù)防相比于無化學(xué)預(yù)防措施可能更具成本效益。

已發(fā)表的結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防相關(guān)的經(jīng)濟性評價研究，通過對比化學(xué)預(yù)防藥物（例如阿司匹林和其他非甾體抗炎藥，鈣和葉酸）之間，或比較化學(xué)預(yù)防藥物和腫瘤篩查之間的成本和效益，發(fā)現(xiàn)鈣補充劑對于接受過息肉切除術(shù)的患者在預(yù)防CRC 方面具有成本效果，低劑量阿司匹林結(jié)合腸鏡或鈣補充劑結(jié)合腸鏡的成本雖然有所提高，但在預(yù)防CRC 方面具有較好的效果[4，15-17]。由于缺乏小檗堿預(yù)防CRC的實驗數(shù)據(jù)，尚未有研究小檗堿預(yù)防CRC 的藥物經(jīng)濟學(xué)相關(guān)評價文獻發(fā)表。

本研究基于NCT02226185 試驗數(shù)據(jù)進行小檗堿的成本-效用評價，為中國人群應(yīng)用小檗堿進行結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防提供了經(jīng)濟學(xué)評價證據(jù)。但因NCT02226185 試驗僅對比小檗堿與安慰劑的臨床效果，暫無頭對頭比較數(shù)據(jù)開展小檗堿與其他化學(xué)預(yù)防藥物的成本效益，建議開展小檗堿與其他化學(xué)預(yù)防藥物的隨機對照試驗，為小檗堿的應(yīng)用提供更多的數(shù)據(jù)支持。

本研究也存在一定的局限性。一是監(jiān)測隨訪的假設(shè)，未考慮結(jié)直腸鏡檢查和息肉切除術(shù)對CRA 檢出和切除的成功率；二是僅區(qū)分了進展性和非進展性CRA，未根據(jù)Dukes 分期或TNM 分期系統(tǒng)對CRC 進行分期，也未將結(jié)直腸癌分為早期和晚期。這些局限性可能會對經(jīng)濟評估結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。