兒童藥物臨床試驗項目質(zhì)控中的常見問題與對策

周 奕，凌菁菁，李平凡，王 燕

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫兒童醫(yī)院 藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室，無錫 214023

目前我國兒童用藥現(xiàn)狀不容樂觀，兒童用藥靠掰、劑量靠猜，成人藥濫用于兒童的問題，已經(jīng)成為了一個困擾家長、兒科醫(yī)生的社會問題，也是需要政府、企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)共同解決的難點問題。為保障兒童用藥、滿足兒科臨床用藥需求，國家衛(wèi)生計生委聯(lián)合多部門于2016、2017、2019 年相繼3 次發(fā)文鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單[1]，公示計105 種臨床必需且缺乏適宜劑型、規(guī)格的藥品。2021 年6 月1日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心開通“兒童用藥專欄”，將兒童用藥相關(guān)政策法規(guī)、技術(shù)指導(dǎo)原則等予以集中公布，各項政策表明，國家對兒童專用藥物的開發(fā)日益重視，開展兒童藥物臨床試驗是其中不或缺的重要環(huán)節(jié)，具有重要的意義。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局截止2021 年6 月30 日的數(shù)據(jù)顯示，我國目前共有1113 家醫(yī)療機構(gòu)完成了藥物臨床試驗機構(gòu)資質(zhì)備案，其中兒科?？漆t(yī)療機構(gòu)僅有30 家（20 家為兒童?？漆t(yī)院，10 家為婦女兒童?？漆t(yī)院），而有兒科相關(guān)專業(yè)組的機構(gòu)也僅有146 家，這表明兒科藥物上市前研究的醫(yī)療機構(gòu)仍是少數(shù)。

基于兒童群體的特殊性，兒童藥物臨床試驗也有著與成人試驗很多的不同點，比如，兒童受試者招募困難；兒童藥物臨床試驗項目較少且研究者經(jīng)驗缺乏[2]。隨著我國于2017 年正式加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會，我國對藥物臨床試驗的監(jiān)管越來越嚴(yán)格，對試驗質(zhì)量的要求也越來越高[3]。因此兒童藥物臨床試驗機構(gòu)對兒童藥物臨床試驗進(jìn)行全過程的動態(tài)管理，是保證試驗結(jié)果科學(xué)、可靠、真實的重要手段[4]。本研究通過回顧無錫市兒童醫(yī)院自2018 年以來所承擔(dān)藥物臨床試驗項目,總結(jié)質(zhì)量控制中發(fā)現(xiàn)的問題，分析并歸納試驗實施過程中的質(zhì)控要點，以期為后續(xù)臨床試驗項目的良好運行打下堅實的基礎(chǔ)。

1 本院藥物臨床試驗機構(gòu)簡況

本院藥物臨床試驗機構(gòu)于2018 年5 月接受了國家藥品監(jiān)督管理局現(xiàn)場資格認(rèn)定，并于同年7 月獲得正式批準(zhǔn)，截止至2021 年6 月30 日，醫(yī)院共承接了藥物臨床試驗項目19 項，收集所有項目實施過程中的質(zhì)控報告和相關(guān)資料，其中包括立項資料、研究病歷、病例報告表、知情同意書、藥品管理文檔、樣本管理文件等，對文牘資料進(jìn)行分類整理。

2 問題與對策

質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問題主要集中在以下5 個方面。

2.1 知情同意及知情同意書簽署

質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)問題有：①病歷中未記錄研究者與受試者簽署知情同意書的具體時間；②知情同意書中倫理聯(lián)系人及聯(lián)系方式缺失；③已簽署的正、副兩份知情同意書均在受試者文件夾中，副本卻未交給受試者；④入組后在試驗過程中，年滿8周歲的受試者未及時簽署其書面知情同意書。

兒童作為弱勢群體，其參加藥物臨床試驗有別于成人受試者，知情同意的對象往往比成人項目多，研究者除了需要與受試者的法定監(jiān)護人（父母）溝通，甚至還需與受試者的實際撫養(yǎng)人（如祖父母、外祖父母）進(jìn)行講解，對有一定理解能力的受試者本人，也需要用通俗易懂的語言和簡潔的表達(dá)方式進(jìn)行溝通，使其理解。這就要求兒童項目的研究者具有更多的耐心、付出更多的時間與精力。

在簽署知情同意書時，還應(yīng)注意以下幾點：①8周歲以下為無民事行為能力者，需要取得其監(jiān)護人的書面知情同意；8 周歲及8 周歲以上的為限制民事行為能力者，除了取得其監(jiān)護人的書面知情同意，還需要取得其本人的書面知情同意。一些試驗項目周期長，試驗期間需要關(guān)注受試者的年齡變化，及時簽署書面知情同意書。②研究者應(yīng)增強藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）意識；深刻理解知情同意過程是對受試者權(quán)益的保護；知情同意書上需要填寫的信息應(yīng)完整，其中一份必須交由受試者及其監(jiān)護人保管。③沒有記錄就沒有發(fā)生。研究者應(yīng)該在研究病歷中如實記錄知情同意過程，重點記錄研究者對受試者及其監(jiān)護人提出問題的回答，以及雙方簽署知情同意書的具體日期、時間。

2.2 原始資料收集

原始資料收集方面包括以下問題：①未收集簽署知情同意書的監(jiān)護人身份證明文件、與受試者的關(guān)系證明文件（如出生證明、戶口簿）；②受試者提供的外院病歷資料上性別、出生年月與本人不符；③收集的原始資料上未見研究者審核簽字。臨床試驗必須保證試驗的真實性，受試者及其監(jiān)護人的身份證明文件是證明受試者真實存在的必備資料，試驗項目的入、排標(biāo)準(zhǔn)還往往涉及到受試者的病史，研究者在收集這些資料時，應(yīng)仔細(xì)核對并簽字確認(rèn)。

2.3 試驗方案執(zhí)行

未嚴(yán)格執(zhí)行試驗方案的問題主要包括以下幾點：①違反方案入選、排除標(biāo)準(zhǔn)而納入受試者；②尚未完成全部的篩選期檢查，就對受試者進(jìn)行隨機用藥；③受試者尚未結(jié)束末次給藥，就進(jìn)行出組安全性檢查；④方案規(guī)定的檢查項缺失或未做；⑤試驗過程中受試者使用了方案規(guī)定的禁用藥物；⑥觀察隨訪點超過方案規(guī)定時間窗。

在召開項目啟動會時，應(yīng)對研究者認(rèn)真進(jìn)行方案培訓(xùn)，并在啟動會時將項目操作流程明確到各個環(huán)節(jié)，在實施過程中應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)的試驗方案，在試驗方案更新獲批后，也應(yīng)及時執(zhí)行最新版本的方案。在對受試者進(jìn)行隨機前，研究者應(yīng)再次逐一核對入、排標(biāo)準(zhǔn)，確定各項符合條件后，再進(jìn)行隨機。在兒童藥物臨床試驗中，不少監(jiān)護人本著對孩子的愛護心理，在受試者病情好轉(zhuǎn)時，拒絕再做方案規(guī)定的一些有創(chuàng)檢查（如采血），或由于受試者年齡太小，收集留尿困難，導(dǎo)致無法檢測尿液，檢測依從性差。研究者面對這一情況，應(yīng)首先提高自身對GCP 的認(rèn)識和對方案的理解，從受試者安全性和數(shù)據(jù)有效性的角度出發(fā)，與受試者、監(jiān)護人進(jìn)行深入溝通，盡可能地取得他們的理解，按照方案要求完成相關(guān)檢查。對于經(jīng)反復(fù)溝通，受試者及其監(jiān)護人仍拒絕、或因其他特殊原因無法執(zhí)行的檢查項目，研究者應(yīng)及時與監(jiān)查員溝通，并在病歷中記錄如實說明。因兒童群體的特殊性，倫理委員會應(yīng)從保護受試者的角度出發(fā)，在保證試驗方案的科學(xué)性基礎(chǔ)上，盡可能地減少有創(chuàng)檢查，減少受試者的痛苦，從而提高方案的可行性。研究者在與受試者及其監(jiān)護人進(jìn)行知情同意時，應(yīng)該將方案規(guī)定的禁忌用藥予以告知，如果受試者為住院患者，也應(yīng)同時告知該受試者治療的相關(guān)醫(yī)生，從而盡可能避免試驗中出現(xiàn)禁用藥物。

新冠疫情期間，不少試驗項目出現(xiàn)了受試者因疫情無法及時來院隨訪的情況，研究者應(yīng)與項目組溝通，及時讓受試者就近完成項目相關(guān)的安全性檢查，將藥品通過合格的物流寄送給受試者，保證受試者用藥，并在條件允許下，盡快安排受試者來院完成隨訪。

2.4 試驗記錄

試驗記錄方面存在的問題頗多：①病例報告表、日記卡填寫不規(guī)范或有漏填，錯誤處未按規(guī)范修改；②研究者簽名使用醫(yī)院工號代替；③研究病歷與受試者日記卡中記錄的合并用藥不符，且未做說明；④合并用藥記錄不全；⑤試驗藥品配置時間在發(fā)藥時間之前；⑥留存的生物樣本寄送單底聯(lián)字跡模糊，無法辨認(rèn)。研究者在填寫試驗相關(guān)文件及表格時，應(yīng)仔細(xì)閱讀填寫說明，規(guī)范填寫。涉及到不同研究人員書寫記錄不同的文件時，應(yīng)注意時間前后順序，以同一計時器時間為準(zhǔn)，避免出現(xiàn)時間誤差?，F(xiàn)在很多藥物臨床試驗都設(shè)計了受試者日記卡，用于收集受試者在試驗期間的藥物使用、不良事件、疾病轉(zhuǎn)歸等情況，在發(fā)放受試者日記卡時，應(yīng)對受試者、監(jiān)護人培訓(xùn)到位，規(guī)范如實填寫。有些受試者平時由（外）祖父母照顧日常起居，日記卡的實際填寫人為（外）祖父母，研究者也應(yīng)對其進(jìn)行培訓(xùn)，并要求受試者、監(jiān)護人提供其對實際撫養(yǎng)人的委托書。生物樣本寄送單底聯(lián)建議復(fù)印原件留存。

2.5 檢查報告單審核及不良反應(yīng)（AE）判斷報告

試驗相關(guān)檢查是試驗藥物有效性和安全性評價的重要依據(jù)，質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的主要問題如下：①報告單上相關(guān)檢查科室工作人員的電子簽名缺失；②同一檢查指標(biāo)判斷標(biāo)準(zhǔn)前后不一致；③篩選期某檢查指標(biāo)正常，試驗期間出現(xiàn)異常并判斷有臨床意義，但未報告AE；④AE 報告名稱不規(guī)范，AE 程度未按方案要求評估；⑤受試者出組檢查時發(fā)生AE，研究者未進(jìn)行跟蹤隨訪。在試驗過程中，應(yīng)打印完整規(guī)范的報告單以備留存，臨時報告或者有簽字項缺失的報告單都是不符合要求的。當(dāng)報告單上出現(xiàn)異常指標(biāo)時，研究者應(yīng)注意前后判斷標(biāo)準(zhǔn)一致，當(dāng)判斷為異常且有臨床意義而受試者無相關(guān)病史時，應(yīng)按臨床規(guī)范診斷用語上報AE，按照方案規(guī)定判斷其程度，隨訪至該指標(biāo)恢復(fù)正常/基線水平或受試者失訪為止。

3 小 結(jié)

目前，在國家鼓勵兒童藥物研發(fā)的背景下，兒童藥物臨床試驗項目逐漸增多，臨床試驗中心接受藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查也將常態(tài)化[5]。本臨床試驗中心將所有質(zhì)控報告進(jìn)行匯總分析，顯示兒童藥物臨床試驗質(zhì)控問題主要集中在知情同意、方案執(zhí)行、試驗記錄、報告審核等幾個方面，貫穿于臨床試驗的全過程，這就意味著對臨床試驗進(jìn)行全過程動態(tài)管理，這是保障臨床試驗質(zhì)量的重要措施。

兒童藥物臨床試驗是解決兒童用藥短缺的關(guān)鍵一步，高質(zhì)量地開展試驗需要試驗各方共同的努力，作為臨床試驗中心，通過參加各級各類高質(zhì)量GCP 培訓(xùn)、增加行業(yè)內(nèi)交流、重視項目啟動培訓(xùn)，能很好地提高研究者對GCP 的認(rèn)知以及對方案了解程度。在項目實施中，需全過程控制，為試驗順利進(jìn)行保駕護航，針對質(zhì)控發(fā)現(xiàn)問題應(yīng)及時總結(jié)經(jīng)驗、反饋于培訓(xùn)，也為專業(yè)組后期更好地開展藥物臨床試驗打下良好的基礎(chǔ)。臨床試驗中心、倫理委員會、研究者只有時刻牢記GCP 核心要領(lǐng)，各司其職，不斷地提高自身專業(yè)水平，做到層層把關(guān)，注重細(xì)節(jié)，才能有效保證兒童藥物臨床試驗嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)范地實施。