TRAIL治療腫瘤的耐藥機(jī)制及增敏方法的研究進(jìn)展

苗麗，陳瑤瑤，劉擁軍，劉廣洋

癌癥是危害人類健康最嚴(yán)重的疾病之一，多年來(lái)盡管癌癥相關(guān)研究取得了很大的進(jìn)展，但手術(shù)切除、放療和化療仍是癌癥治療的主要方法。許多化療藥物通過(guò)誘導(dǎo) DNA 損傷和細(xì)胞應(yīng)激，阻斷 DNA 復(fù)制和腫瘤細(xì)胞分裂，從而觸發(fā)癌細(xì)胞死亡。然而，這些傳統(tǒng)療法往往會(huì)引起全身毒性，并最終導(dǎo)致反復(fù)治療后的腫瘤耐藥，因此癌癥替代療法的研究受到了廣泛關(guān)注。

TRAIL 是 TNF 細(xì)胞因子超家族成員之一，能夠結(jié)合腫瘤細(xì)胞表達(dá)的 TRAIL 凋亡受體（DR4 和 DR5）；同時(shí)還可結(jié)合正常細(xì)胞表面的兩種受體 TRAIL-R3 和TRAIL-R4，兩種受體也分別稱為誘餌受體 1（DcR1）和誘餌受體 2（DcR2）。研究發(fā)現(xiàn) DR4 和 DR5 通過(guò)其保守的死亡域（DD）基序發(fā)出凋亡信號(hào)，而 DcR1/2 已被證明對(duì)TRAIL 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用[1]；因此 TRAIL誘導(dǎo)的凋亡信號(hào)具有選擇性，即可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而對(duì)正常細(xì)胞沒有毒性；因此 TRAIL 被認(rèn)為是具有臨床開發(fā)前景的抗腫瘤藥物[2-3]。

1 TRAIL 誘導(dǎo)的凋亡機(jī)制

TRAIL 是一種 II 型跨膜蛋白，其胞外結(jié)構(gòu)域可以從細(xì)胞表面脫落，并作為自組裝非共價(jià)三聚體的形式而具有活性，無(wú)論是可溶性 TRAIL 還是膜結(jié)合 TRAIL 均可與其受體 DR4、DR5、DcR1、DcR2 和 OPG結(jié)合[4]。DR4 和 DR5是 I 型膜蛋白，細(xì)胞外有 2 ～ 4 個(gè)類似富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域，細(xì)胞質(zhì)約有 80 個(gè)氨基酸的死亡結(jié)構(gòu)域，因而能夠與TRAIL 結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[5]。TRAIL 與 DR4 和 DR5 結(jié)合后，招募與 Caspase 酶結(jié)合且具有死亡結(jié)構(gòu)域（FADD）的細(xì)胞內(nèi)銜接分子 FAS 相關(guān)蛋白。FADD 募集 Caspase 8和 Caspase 10 且與之相互作用產(chǎn)生 TRAIL 死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物（DISC）[6]。DISC 一方面可激活下游效應(yīng) Caspase 3、Caspase 6 和 Caspase 7，形成信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)引發(fā)外源性凋亡通路；另外可誘導(dǎo)內(nèi)源性凋亡通路，這兩種途徑是 TRAIL誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡的主要途徑[7]，而兩種凋亡信號(hào)通路間又形成了一個(gè)復(fù)雜的平衡系統(tǒng)[8]。另外，TRAIL 還可以通過(guò) NF-κB、ERK、p38、p53 以及 JNK等信號(hào)因子誘導(dǎo)促生存和促凋亡之間的反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[9]（圖1）。

圖1 TRAIL 誘導(dǎo)的凋亡機(jī)制[TRAIL 與其受體 DR4/5 結(jié)合 FADD 并招募 Procaspase 8 和 10，形成 DISC 復(fù)合物，介導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)引發(fā)外源性凋亡（中間信號(hào)通路）；同時(shí) Caspase 8 還可激活 tBid 引發(fā)線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性凋亡反應(yīng)（左邊信號(hào)通路）；兩種通路間存在復(fù)雜的相互作用。此外，NF-κB、ERK、JNK、p38 等細(xì)胞通路也能夠促進(jìn) TRAIL 誘導(dǎo)的凋亡反應(yīng)的發(fā)生（右邊信號(hào)通路）]

2 TRAIL 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的耐藥機(jī)制

TRAIL 蛋白及其死亡受體 DR4 和 DR5 的發(fā)現(xiàn)為癌癥的研究提供了全新的視野。然而，由于多數(shù)的癌細(xì)胞對(duì)TRAIL 具有一定的耐藥性[10]，限制了其進(jìn)一步的開發(fā)，因此 TRAIL 耐藥機(jī)制的研究對(duì)開發(fā)腫瘤治療藥物具有重要的價(jià)值。目前相關(guān)研究表明包括 TRAIL 受體的表達(dá)、缺陷及核定位、凋亡抑制分子 c-FLIP、抗凋亡蛋白 Bcl-2、Bcl-xL 和 Mcl-1 等多種細(xì)胞通路及表觀遺傳調(diào)控等因素，可通過(guò)調(diào)節(jié) TRAIL 促凋亡或抗凋亡的信號(hào)從而影響癌癥對(duì) TRAIL 的耐藥性。

凋亡受體 DR4/5 是 TRAIL 誘導(dǎo)外源性凋亡通路的兩個(gè)主要組成部分，DR4/5 在腫瘤細(xì)胞膜上的定位及表達(dá)差異性決定了癌細(xì)胞的敏感性差異[11]。誘餌受體 DcR1/2也具有與 TRAIL 結(jié)合的能力，但由于其不傳遞凋亡信號(hào)并通過(guò)與 DR4/5 的競(jìng)爭(zhēng)而對(duì) TRAIL 誘導(dǎo)的凋亡具有抑制作用[12]。另外，DR4/5 的細(xì)胞定位對(duì) TRAIL 的耐藥具有重要影響，研究表明無(wú) DR5 核定位的癌細(xì)胞對(duì) TRAIL 高度敏感，而 DR5 核定位高的癌細(xì)胞對(duì) TRAIL 具有抗性，通過(guò)功能性核定位信號(hào)的突變或 improtion β1 的敲除可以阻斷 DR5 的核定位，上調(diào)細(xì)胞表面 DR5 的表達(dá)從而增加TRAIL 的敏感性[13]。由 Dyn1 調(diào)控的網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用（CME）的上調(diào)會(huì)觸發(fā) DR4/5 的內(nèi)化，從而導(dǎo)致膜表面死亡受體的喪失和凋亡信號(hào)的減少[14]（圖2）。

圖2 TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的耐藥機(jī)制（外源性凋亡的耐藥機(jī)制主要是由于 c-FLIP 使癌細(xì)胞對(duì) TRAIL 誘導(dǎo)的凋亡產(chǎn)生抗性；內(nèi)源性凋亡的耐藥機(jī)制則由抗凋亡蛋白 Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1 和 IAP 通過(guò)不同的功能機(jī)制誘導(dǎo)癌細(xì)胞對(duì) TRAIL 的耐藥性。而細(xì)胞通路、表觀遺傳修飾及基因調(diào)控等在癌細(xì)胞對(duì) TRAIL 耐藥機(jī)制中發(fā)揮重要作用）

2.1 外源性凋亡的耐藥機(jī)制

研究表明 TRAIL 誘導(dǎo)的凋亡主要通過(guò) Caspase 酶激活介導(dǎo)促凋亡信號(hào)[15]，而 Caspase 信號(hào)由 Caspase抑制劑（c-FLIP 和 c-IAPs）、Caspase 基因組改變、泛素化及磷酸化等機(jī)制調(diào)控[16]。c-FLIP 是抗細(xì)胞凋亡功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，與 Caspase 同源，但缺乏凋亡誘導(dǎo)的蛋白酶活性，c-FLIP通過(guò)占據(jù) FADD 上 Caspase 8 結(jié)合位點(diǎn)從而在受體水平上阻斷死亡信號(hào)的傳遞，阻斷 Caspase 級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活[17]。c-IAPs 則是另一個(gè)細(xì)胞凋亡抑制蛋白家族成員，可通過(guò)阻斷 Caspase 受體下游的 Caspase 3、Caspase 7 和 Caspase 9的激活從而降低腫瘤細(xì)胞對(duì) TRAIL 的敏感性[18]；而通過(guò)自噬介導(dǎo)的 c-FLIP（L）和 c-IAP 降解則可顯著增強(qiáng) TRAIL的抗癌活性[19]。

研究發(fā)現(xiàn)，Gli2 通過(guò)調(diào)控序列激活 c-FLIP 啟動(dòng)子區(qū)域的轉(zhuǎn)錄，從而對(duì)激活 c-FLIP 發(fā)揮重要作用，而Gli2 基因沉默可增強(qiáng) TRAIL 誘導(dǎo)的肝癌小鼠腫瘤凋亡作用，而Gli2 過(guò)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞則通過(guò)抑制半胱天冬酶活性減弱了TRAIL 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[20]。另有研究表明 Caspase 基因組的改變能夠抑制 TRAIL 通路的激活，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，DNA 甲基化引起 Caspase 沉默導(dǎo)致腫瘤對(duì) TRAIL 治療產(chǎn)生耐藥性[21]。Caspase 8 泛素化調(diào)控 TRAIL 在癌細(xì)胞中的敏感性，Caspase 8 的多聚泛素化抑制了 TRAIL 對(duì)胃癌細(xì)胞的凋亡作用[22]。

2.2 內(nèi)源性凋亡的耐藥機(jī)制

線粒體途徑在 TRAIL 誘導(dǎo)的凋亡中也發(fā)揮著重要的作用，而線粒體凋亡通路的失調(diào)是癌癥治療的主要障礙之一。線粒體凋亡受抗凋亡蛋白 Bcl-2、Bcl-xL 和 Mcl-1、促凋亡多結(jié)構(gòu)域蛋白 Bax 和 Bak 等控制[23]，因此 TRAIL的敏感性和耐藥性依賴于 Bcl-2、Bcl-xL 等蛋白的表達(dá)水平。研究表明激活 tBid 并結(jié)合 Bax 可誘導(dǎo)內(nèi)源性凋亡，而 Bcl-xL 可以通過(guò)與 Bax 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合 tBid 抑制凋亡激活，Bcl-2 則抑制 tBid 轉(zhuǎn)位到線粒體膜外從而抑制凋亡途徑[24]。另有報(bào)道表明 Mcl-1 可通過(guò)阻斷細(xì)胞色素 c 的釋放，并選擇性地與 Noxa 和 Bak相互作用，從而阻斷凋亡通路[25]。在功能性凋亡程序中，IAP 家族蛋白可通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)外通路防止不必要的細(xì)胞凋亡通路的激活，研究表明X-連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）與 Caspase 3、Caspase 7 和Caspase 9 結(jié)合并有效地抑制其活性，而 cIAP-1/2 則可以通過(guò)聚泛素化 Caspase 來(lái)抑制凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)[15]。另一項(xiàng)研究表明細(xì)胞質(zhì) PARP 能夠調(diào)控 TRAIL 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡反應(yīng)，其通過(guò)抑制細(xì)胞質(zhì)中 PARP 的表達(dá)可提高胰腺癌對(duì)TRAIL 的敏感性[26]。

2.3 細(xì)胞通路及其他相關(guān)耐藥機(jī)制

TRAIL 耐藥性除受外源性和內(nèi)源性凋亡因素調(diào)控外，還受細(xì)胞信號(hào)通路（PI3K/AKT、JNK 及 STAT3 等）、miRNA、腫瘤相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子以及表觀修飾等調(diào)控。PI3K/AKT通路在驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞的凋亡耐藥過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[15]。研究表明 PI3K/AKT 通路通過(guò)激活下游 mTPO 信號(hào)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞保護(hù)性自噬的激活，通過(guò)將 DR4/5 隔離在自噬體，阻止其在細(xì)胞表面的表達(dá)而促進(jìn) TRAIL 耐藥性[27]。而 JNK信號(hào)通路參與 DR4 介導(dǎo)的 HepG2-TR 細(xì)胞自噬反應(yīng)，從而促進(jìn) HepG2 細(xì)胞對(duì) TRAIL 的耐藥性[28]。不同細(xì)胞株的 TRAIL 敏感性也受 STAT3 活性的調(diào)節(jié)，STAT3 的失活能夠提高 TRAIL 誘導(dǎo)的凋亡的敏感性[29]。miRNA 及轉(zhuǎn)錄因子也對(duì) TRAIL 的耐藥性具有一定的調(diào)控作用。miR429/PD-L1 軸通過(guò)調(diào)節(jié) EGFR 通路的激活以促進(jìn)TRAIL 耐藥性[30]。miR221/222 的上調(diào)與 TRAIL 衍生的耐藥性相關(guān)，且原發(fā)性肝癌細(xì)胞 TRAIL 敏感性與 miR221的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)性[31]。轉(zhuǎn)錄因子 Six1、c-Met 等則是 TRAIL誘導(dǎo)的癌細(xì)胞凋亡的有效負(fù)調(diào)控因子，通過(guò)敲除 c-Met 可中斷 c-Met 與 DR5 之間的相互作用，使腦腫瘤細(xì)胞對(duì)TRAIL 介導(dǎo)的凋亡敏感[32]。另外，許多癌癥相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞、異常蛋白的合成、蛋白錯(cuò)誤折疊及代謝途徑等也均對(duì)癌細(xì)胞的 TRAIL 耐藥性機(jī)制起到一定的調(diào)控作用。

3 TRAIL 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的增敏方法

基于目前對(duì) TRAIL 耐藥機(jī)制的深入研究，可通過(guò)不同的方法提高腫瘤細(xì)胞對(duì) TRAIL 的敏感性。常見的策略主要包括激活或上調(diào) TRAIL 死亡受體 DR4/5、下調(diào) DcR1/2、抑制抗凋亡蛋白表達(dá)、激活 TRAIL 誘導(dǎo)的外源性凋亡及內(nèi)源性凋亡通路，以此增強(qiáng) TRAIL 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡反應(yīng)，為TRAIL 在癌癥治療中的應(yīng)用提供最佳組合（圖3）。

圖3 癌癥細(xì)胞對(duì) TRAIL 的增敏方法

3.1 激活或上調(diào) DR4/5 的 TRAIL 增敏方法

如前所述，在 TRAIL 凋亡機(jī)制過(guò)程中，DR4 和 DR5結(jié)構(gòu)域充當(dāng)銜接蛋白 FADD 的對(duì)接位點(diǎn)，然后募集Caspase-8/10，由此產(chǎn)生的蛋白質(zhì)組裝包括死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物（DISC）。因此通過(guò)調(diào)控 TRAIL 相關(guān)凋亡受體 DR4/5及 Caspase 的持續(xù)激活從而增加 TRAIL 的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，TRAIL 與抗癌藥物具有良好的協(xié)同效應(yīng)效果，眾多抗癌藥物可上調(diào) DR4/5 的膜表達(dá)水平。阿霉素、硼替佐米可顯著增強(qiáng) DR4/5 的膜表面表達(dá)，從而降低 TRAIL 耐藥、增強(qiáng) A549 和 HT-29 細(xì)胞的殺傷效果[33]。低劑量的 5-FU通過(guò)上調(diào) DR5 的表達(dá)及下調(diào)誘餌受體 DcR2 的表達(dá)增強(qiáng)耐藥 AGS 細(xì)胞的 TRAIL 敏感性[34]。而蛋白酶抑制劑CPT-11 通過(guò)上調(diào) DR5 mRNA 的表達(dá)并增加 Bax 和Caspase 9 蛋白表達(dá)，從而增強(qiáng) TRAIL 對(duì)耐藥 HT-29 細(xì)胞的凋亡作用[35]。黃酮類化合物 5-MF 可通過(guò)上調(diào) DR5 的表達(dá)，激活 Caspase 3、Caspase 8 刺激外源性凋亡。同時(shí)裂解 Bid、激活 Bax 導(dǎo)致線粒體跨膜點(diǎn)位降低，進(jìn)而增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì) TRAIL 的敏感性[36]。天然提取物莪術(shù)醇可阻斷NQO2 的活性位點(diǎn) Phe178，抑制 NQO2 的活性，引起ROS 的生成從而啟動(dòng) ER/CHOP/DR5 信號(hào)，致使 NSCLC對(duì) TRAIL 誘導(dǎo)的凋亡敏感[37]。此外，BCL2L2 和 SOD1 基因的沉默可通過(guò)激活 Caspase 3 活性來(lái)增強(qiáng) TRAIL 介導(dǎo)的 MDA-231 細(xì)胞的凋亡，靶向 BCL2L2 的 siRNA 可協(xié)同 TRAIL 增加乳腺癌細(xì)胞的凋亡反應(yīng)[38]。

另外，針對(duì) DR4 或 DR5 的激動(dòng)劑單克隆抗體（mAb）也是常用的激活 DR4/5 的方法，與 TRAIL 配體相比，激動(dòng)劑抗體在體內(nèi)一般具有較長(zhǎng)的血清半衰期。其中一些已經(jīng)在人體臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究，包括 mapatumumab（HGS-ETR1）、lexatumumab（HGS-ETR2）、drozitumab（PRO95780）、conatumumab（AMG-655）、tigatuzumab（CS-1008） 等。HGS-ETR1 是第一個(gè)針對(duì) DR4 的完全人源化的單克隆抗體，可與 DR4 受體特異性結(jié)合[39]。研究發(fā)現(xiàn) HGS-ETR1 可降低多種類型腫瘤細(xì)胞在體外的存活能力，并誘導(dǎo)了 Caspase 8、Bid等的活化和 PARP 的裂解，表明僅 DR4 的活化就足以誘導(dǎo)外源性和內(nèi)在凋亡途徑，而在異種移植肺癌動(dòng)物模型中，HGS-ETR1 的體內(nèi)給藥導(dǎo)致腫瘤快速消退并抑制非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)[40]。Conatumumab（AMG-655）由 Amgen Inc 和武田生物共同開發(fā)，可特異激活 DR5 受體。體外和體內(nèi)研究表明，conatumumab 誘導(dǎo)來(lái)自結(jié)腸癌和胰腺癌的細(xì)胞系以及攜帶異種移植腫瘤的小鼠的細(xì)胞凋亡，并可增強(qiáng)伊立替康和吉西他濱等藥物的抗腫瘤活性[41]；Ib 期臨床試驗(yàn)的結(jié)果已經(jīng)證明了 conatumumab作為單藥治療的安全性，以及與其他抗體療法或標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合使用的安全性[42]。

3.2 通過(guò)抗凋亡蛋白抑制調(diào)控的TRAIL增敏方法

抗凋亡蛋白 c-IAP、XIAP、Mcl-1、Bcl-2、Bcl-xL、Survivin 等多種蛋白質(zhì)參與癌細(xì)胞對(duì) TRAIL 的抗性，因此可以通過(guò)下調(diào)細(xì)胞內(nèi)抗凋亡蛋白來(lái)克服癌細(xì)胞對(duì) TRAIL的耐藥性。研究表明抗癌藥物紫杉醇可通過(guò) c-IAP 和Mcl-1 的下調(diào)顯著增強(qiáng) TRAIL 誘導(dǎo)的耐藥癌細(xì)胞凋亡，同時(shí)抑制 MAPK 通路、恢復(fù) TRAIL 敏感性[43]。而化療藥絲裂霉素通過(guò)下調(diào) Mcl-1、Bcl-2、Bcl-xL 和上調(diào)促凋亡蛋白Bax、Bim 及 DR4/5的表達(dá)以增強(qiáng) TRAIL 誘導(dǎo)的凋亡效果[44]。小分子抑制劑對(duì)膀胱癌 T24 細(xì)胞 TRAIL 敏感性的調(diào)節(jié)與 XIAP小干擾 RNA 介導(dǎo)的 XIAP 表達(dá)抑制相關(guān)，這表明 XIAP 對(duì)癌細(xì)胞的耐藥性具有一定的作用[45]。而組蛋白去乙?；敢种苿┍焖幔╒PA）通過(guò)作用于內(nèi)、外凋亡途徑增加細(xì)胞凋亡的敏感性。研究表明 VPA 可通過(guò)下調(diào)Bcl-2、Bcl-xL 促進(jìn) Caspase 3 活性，從而使抗 TRAIL 的癌細(xì)胞變得敏感[46]。另外，線粒體呼吸抑制劑魚藤酮觸發(fā)ROS 的生成導(dǎo)致 Bcl-xL 的下調(diào)，并上調(diào)由 p53 介導(dǎo)的Puma 的表達(dá)水平，進(jìn)而增加了 NSCLC 細(xì)胞的 TRAIL 敏感性[47]。研究顯示天然化合物帕西林可顯著下調(diào) c-FLIP 和Survivin 的蛋白水平以有效地使膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì) TRAIL 介導(dǎo)的凋亡敏感[48]，而雷公藤三萜化合物可抑制 IAP-1、XIAP、Bcl-2、Bcl-xL 和 Survivin的表達(dá)從而上調(diào) Bax，并通過(guò) ROS 介導(dǎo)的 CHOP 通路來(lái)誘導(dǎo) DR4/5 的表達(dá)，敏化 TRAIL 誘導(dǎo)的凋亡作用[49]。除此之外，有研究證明通過(guò) RNA 干擾下調(diào) GRP78 誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來(lái)下調(diào)c-FLIP 和 Mcl-1 的表達(dá)水平來(lái)促進(jìn) TRAIL 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的增敏作用[50]。

4 展望

TRAIL 由于其腫瘤殺傷的特異性和安全性成為具有臨床前景的腫瘤治療方法。然而，癌癥細(xì)胞廣泛的耐藥性對(duì)基于 TRAIL 治療的臨床研究造成了重大的障礙。基于以上原因，本篇文章檢索并歸納分析了近年來(lái) TRAIL 相關(guān)的研究，綜述了 TRAIL 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡機(jī)制、癌癥對(duì) TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的耐藥機(jī)制以及 TRAIL 增敏方法，并闡述克服癌癥細(xì)胞 TRAIL 耐藥性的問題。隨著對(duì) TRAIL 凋亡機(jī)制、耐藥機(jī)制的深入研究以及 TRAIL 增敏劑的不斷發(fā)現(xiàn)，為 TRAIL 在臨床前和臨床階段的抗癌治療奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

包括放療、化療藥物、小分子抑制劑等聯(lián)合使用可以通過(guò)激活凋亡通路并抑制抗凋亡蛋白而增強(qiáng) TRAIL的敏感性，然而這些研究都還處于基礎(chǔ)研究階段，對(duì)惡性腫瘤的治療效果還需臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。針對(duì) TRAIL 的凋亡受體DR4/DR5 的單抗激動(dòng)劑，雖然在臨床前研究表現(xiàn)出了較好的抗腫瘤活性，然而這些單克隆抗體在探索性臨床研究中尚未在患者中顯示出顯著的抗腫瘤反應(yīng)率，因此其抗腫瘤效果仍需要 III 期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。除此之外，目前新開發(fā)的包括 CAR-T 在內(nèi)的腫瘤免疫療法與 TRAIL 的應(yīng)用，可能為癌癥的有效治療提供一種新的治療手段。

綜上所述，隨著研究的深入，克服腫瘤細(xì)胞對(duì) TRAIL耐藥性的方法也與日俱增，在未來(lái)針對(duì) TRAIL 抗癌治療需要著重研究 TRAIL 與不同癌細(xì)胞特性相關(guān)的信號(hào)通路之間的關(guān)系，并結(jié)合最新的腫瘤治療手段，開發(fā)基于 TRAIL及其他藥物聯(lián)合治療的抗癌新方法。