大道至簡(jiǎn)
——肺靜脈隔離新技術(shù)

吳立群

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200025）

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是較常見(jiàn)的心律失常之一，其發(fā)病率近年來(lái)逐漸升高，目前全球AF患者3千萬(wàn)以上[1-2]，且AF與腦梗死、心力衰竭、癡呆等風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)，這些都將導(dǎo)致沉重的社會(huì)與家庭經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療負(fù)擔(dān)。因此迫切需要有效、安全、簡(jiǎn)單的AF治療方法。

AF導(dǎo)管消融是維持竇性心律的有效方法，并被國(guó)內(nèi)外指南推薦用于AF的治療。而肺靜脈隔離（pulmanory vein isolation，PVI）是AF導(dǎo)管消融的基石。傳統(tǒng)的射頻逐點(diǎn)消融需要對(duì)左心房解剖和電生理有深刻的理解，學(xué)習(xí)曲線較長(zhǎng)，限制了其廣泛應(yīng)用。新的AF消融技術(shù)，如球囊（冷凍、射頻、激光等）消融、脈沖場(chǎng)消融（pulsed field ablation，PFA）等，這些技術(shù)理論上都可以實(shí)現(xiàn)一次消融隔離肺靜脈，各項(xiàng)技術(shù)又有其獨(dú)特的理論基礎(chǔ)與消融特點(diǎn)。本文將對(duì)這些新技術(shù)的進(jìn)展作簡(jiǎn)要闡述。

冷凍球囊消融

冷凍球囊消融（cryoballoon ablation，CB）已成為AF消融的常規(guī)方法之一。目前的CB導(dǎo)管（美國(guó)美敦力Arctic Front Advance）有2種直徑（23 mm和28 mm）可供選擇，其中都包含有環(huán)狀標(biāo)測(cè)導(dǎo)管和對(duì)比劑注射的中心管腔。制冷劑一氧化氮（nitric oxide，NO）被輸送到球囊中，在球囊中發(fā)生液-氣相變，溫度達(dá)到約-80°C，在球囊與組織接觸部位產(chǎn)生損傷。

CB具有環(huán)形均勻能量分布和可單次消融實(shí)現(xiàn)PVI的優(yōu)勢(shì)。然而，為了實(shí)現(xiàn)連續(xù)性損傷，需要在肺靜脈口處達(dá)到球囊良好閉塞；如果采用節(jié)段隔離的策略，也需要球囊與組織的緊密貼靠。通過(guò)球囊導(dǎo)管的遠(yuǎn)端端口注射對(duì)比劑可以測(cè)試球囊是否充分閉塞肺靜脈。CB技術(shù)也在不斷進(jìn)展，第二代CB技術(shù)帶8個(gè)注射端口（CB2：美敦力Arctic Front Advance），可實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)端半球均勻冷卻。短頭端（CB3）和更新型導(dǎo)管也在進(jìn)一步研發(fā)中。膈神經(jīng)損傷是球囊AF消融過(guò)程中的主要并發(fā)癥，持續(xù)膈神經(jīng)起搏并觸診膈肌有助于早期發(fā)現(xiàn)膈神經(jīng)功能障礙[3]。

最近的國(guó)內(nèi)外指南中，射頻或AFCB都作為PVI可選的導(dǎo)管消融方式。隨機(jī)多中心FIRE and ICE研究[4]是比較2種消融策略治療陣發(fā)性AF的最大研究。其證明AFCB與基于射頻的PVI在療效和安全性方面的非劣效性。與其他關(guān)于陣發(fā)性AF治療的研究結(jié)果一致，使用第二代AFCB時(shí)，急性手術(shù)成功率高（99%急性PVI），單次手術(shù)1年后80%無(wú)AF，3年后60%～70%無(wú)AF。與射頻消融相比，CBPVI對(duì)術(shù)者和年度AF消融病例量的依賴性更小，消融結(jié)果更具有可重復(fù)性[5]。

最近推出的KODEX標(biāo)測(cè)系統(tǒng)（荷蘭飛利浦EPD Solutions）[6]，利用寬帶介電傳感和獨(dú)特的場(chǎng)彎曲技術(shù)生成心臟解剖的高分辨率圖像，可使用任何診斷或消融導(dǎo)管的接觸和非接觸測(cè)繪操作，提供了左心房表面的3D圖像和左心房心內(nèi)膜透視圖。介電傳感也可用于在不注射對(duì)比劑的情況下評(píng)估肺靜脈是否被球囊封堵良好。

POLARx（美國(guó)Boston Scientifific）是另一個(gè)即將推出的CB系統(tǒng)，其設(shè)計(jì)與AFCB非常相似，在消融導(dǎo)管的遠(yuǎn)端有一個(gè)可充氣的雙層氣囊。球囊導(dǎo)管內(nèi)的內(nèi)腔可用于注射對(duì)比劑，并有專用的環(huán)形標(biāo)測(cè)導(dǎo)管（PolarMap，Boston Scientific），以記錄心電圖并起支撐引導(dǎo)作用。直徑28 mm的球囊遠(yuǎn)端半球可行冷凍以實(shí)現(xiàn)PVI。與AFCB在球囊設(shè)計(jì)上的差異主要體現(xiàn)在專用外鞘上（PolarSheath，Boston Scientific），該外鞘過(guò)房間隔更方便，打彎角度也更大，便于下肺靜脈的隔離。

基于POLARx的PVI手術(shù)流程與AFCB類似，建議應(yīng)用食管探頭以監(jiān)測(cè)能量輸出期間的食管溫度。右側(cè)肺靜脈消融期間應(yīng)行膈神經(jīng)起搏，有助于及時(shí)識(shí)別神經(jīng)損傷。該系統(tǒng)提供了一個(gè)名為“隔膜運(yùn)動(dòng)傳感器”的附加加速計(jì)，該加速計(jì)位于隔膜右側(cè)，可設(shè)置為檢測(cè)到信號(hào)振幅降低時(shí)向術(shù)者發(fā)出警報(bào)?？梢酝ㄟ^(guò)腳踏開(kāi)關(guān)控制氣囊充氣、消融、隔離時(shí)間（tine to isolation，TTI）標(biāo)記和氣囊放氣，簡(jiǎn)化程序工作流程。所有關(guān)于冷凍、食管溫度和膈神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)的信息都集成在一個(gè)可視化的控制臺(tái)中（SmartFreeze，Boston Scientific）。該技術(shù)臨床數(shù)據(jù)尚不充足，2019年心臟節(jié)律學(xué)會(huì)會(huì)議上提交的臨床研究數(shù)據(jù)中，30例陣發(fā)性AF患者的所有120個(gè)肺靜脈，僅使用POLARx球囊實(shí)現(xiàn)了急性PVI，無(wú)需射頻補(bǔ)點(diǎn)消融。75%的肺靜脈達(dá)到了單次隔離，平均最低點(diǎn)溫度為-51.4℃，肺靜脈之間無(wú)顯著差異。這些手術(shù)參數(shù)與基于AFCB的PVI基本一致，關(guān)于安全性和有效性的研究FROZEN-AF有望提供進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)，該研究于2020年6月開(kāi)始入選患者。

射頻球囊消融

Heliostar射頻球囊（Biosense Webster）直徑為28 mm，球囊表面有10個(gè)冷鹽水灌溉的柔性鍍金電極，每個(gè)電極可以單獨(dú)調(diào)控參數(shù)。集成的熱敏電阻在整個(gè)過(guò)程中監(jiān)測(cè)組織溫度。射頻球囊置于肺靜脈前庭處，射頻球囊可識(shí)別與后壁相鄰的電極，并且建議在消融20 s后停止后壁處的消融。該技術(shù)可結(jié)合三維標(biāo)測(cè)系統(tǒng)（CARTO3，Biosense Webster）。

RADIANCE研究[7]評(píng)估了Heliostar球囊的1年結(jié)果和安全性。結(jié)果顯示，入組的39例患者100%完成即刻PVI。消融的平均持續(xù)時(shí)間為5.9（4.5～7.6）min，與CB相比較短。在79.6%的肺靜脈中僅一次放電后就實(shí)現(xiàn)了PVI。規(guī)模更大、隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的研究STELLAR將給出進(jìn)一步的結(jié)果。

與冷凍球囊相比，射頻球囊在PVI方面最明顯的優(yōu)勢(shì)在于其效率,然而，其長(zhǎng)期安全性還有待觀察。在RADIANCE中，30%的患者出現(xiàn)無(wú)癥狀性腦損傷，胃鏡檢查顯示13%的患者出現(xiàn)無(wú)癥狀食管紅斑，高于其他消融技術(shù)的報(bào)道[8]。

激光球囊消融

可視激光球囊消融系統(tǒng)（HeartLight,CardioFocus）通過(guò)一個(gè)充滿氧化氘（deuterium oxide）并持續(xù)沖洗的順應(yīng)性球囊傳輸激光能量。應(yīng)用安裝在中心導(dǎo)管腔中的980 nm半導(dǎo)體激光器進(jìn)行消融。心房肌吸收激光能量會(huì)發(fā)熱，最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死。 應(yīng)避免將激光能量應(yīng)用于血池，因其可能會(huì)導(dǎo)致血栓形成，為解決這個(gè)問(wèn)題，順應(yīng)性球囊可以充氣到9～35 mm的不同直徑。這允許對(duì)目標(biāo)肺靜脈進(jìn)行最佳封閉，并為消融提供無(wú)血界面。一個(gè)獨(dú)特的功能是2-F光纖內(nèi)窺鏡有助于實(shí)時(shí)顯示肺靜脈口，并監(jiān)測(cè)球囊周圍的最佳接觸，以指導(dǎo)AF治療。病灶消融以逐點(diǎn)方式展開(kāi)。為了在肺靜脈口周圍形成連續(xù)的周向病變，可能需要重疊消融線。瞄準(zhǔn)光束有助于激光指向所需的消融目標(biāo)。追蹤軟件可以可視化已消融部位，以實(shí)現(xiàn)環(huán)肺靜脈口線性消融隔離。

改進(jìn)的第二代激光球囊（HeartLight Excalibur，CardioFocus）允許通過(guò)集成在導(dǎo)管手柄中的控制器操縱激光發(fā)生器。此外，氣球順應(yīng)性增加。新添加了弧形標(biāo)記有助于改善方向，以及在導(dǎo)管軸后面消融的機(jī)會(huì)，避免內(nèi)置攝像頭系統(tǒng)的“盲點(diǎn)”。最新的HeartLight X3系統(tǒng)（CardioFocus）加入了一個(gè)電機(jī)控制單元，允許以“拖動(dòng)消融”方式進(jìn)行環(huán)狀連續(xù)線性激光弧狀運(yùn)動(dòng)，以更快完成PVI。激光球囊本身無(wú)記錄電極，系統(tǒng)也未提供專用的標(biāo)測(cè)導(dǎo)管。因此，需要使用單獨(dú)的環(huán)形標(biāo)測(cè)導(dǎo)管來(lái)確認(rèn)PVI。

使用CardioFocus激光消融系統(tǒng)，97%～100%的肺靜脈可以通過(guò)60～120 min的單純激光球囊隔離肺靜脈。激光損傷具有良好的持久性，消融后3個(gè)月復(fù)查，86%的肺靜脈仍是電隔離[9]。在對(duì)陣發(fā)性AF患者進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究[10]中，使用第一代HeartLight激光球囊的PVI在安全性和有效性方面均不劣于射頻消融，從而獲得了美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)?？傮w而言，激光球囊PVI的單次手術(shù)1年成功率為61.7%～82.3%。在一項(xiàng)5年隨訪的臨床研究中，51%的陣發(fā)性AF患者在單次激光球囊PVI手術(shù)后仍保持竇性心律。如果患者因心律失常復(fù)發(fā)而再次接受射頻消融，長(zhǎng)期療效將提高到78%[11]。

使用激光球囊進(jìn)行導(dǎo)管消融通常與基于射頻AF治療的風(fēng)險(xiǎn)狀況和并發(fā)癥發(fā)生率相近。與其他球囊裝置類似，激光球囊AF消融的膈神經(jīng)麻痹的總發(fā)生率約為1.5%，在隨訪期間，激光球囊術(shù)后膈神經(jīng)損傷的恢復(fù)率較低。因此，必須通過(guò)起搏持續(xù)監(jiān)測(cè)膈神經(jīng)功能，建議首選更大的球囊直徑，尤其是接近右側(cè)肺靜脈時(shí)，以避免在肺靜脈深處進(jìn)行消融。此外，建議監(jiān)測(cè)食管溫度以避免嚴(yán)重的黏膜損傷。

PFA

PFA的細(xì)胞損傷具有組織特異性，電場(chǎng)通常由2個(gè)或多個(gè)電極之間的高壓直流電產(chǎn)生，電場(chǎng)在脂質(zhì)雙層上建立電荷，根據(jù)跨膜電壓，當(dāng)達(dá)到臨界電荷閾值時(shí)會(huì)發(fā)生不可逆的電穿孔。多數(shù)脈沖場(chǎng)技術(shù)使用持續(xù)納秒的超短低頻脈沖，以防止由于電阻而產(chǎn)生的熱量。因此，電穿孔可被視為非熱能來(lái)源[12]。

靜息膜電位的相對(duì)差異使組織損傷的閾值不同，這個(gè)特性賦予PFA固有的組織選擇性。此功能可最大限度地減少對(duì)非心臟結(jié)構(gòu)的損害。PFA和射頻消融的直接比較表明，PFA的肺靜脈狹窄發(fā)生率較低。研究提示，PFA可用于選擇性地安全有效地影響心肌組織，同時(shí)最大限度地減少附帶損害[13]。

PFA的組織效應(yīng)取決于所施加電場(chǎng)的某些特性，如電壓、頻率、極性和脈沖持續(xù)時(shí)間。電穿孔研究的一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是從可逆損傷到不可逆細(xì)胞凋亡的分級(jí)效應(yīng)，這取決于所施加電場(chǎng)的強(qiáng)度。低能量可導(dǎo)致可逆的孔形成，這在藥物輸送系統(tǒng)中非常有益，但較高的能量可導(dǎo)致不可逆的電穿孔，細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡。由于PFA理論上具有更多的組織選擇性，可以最大限度地減少對(duì)健康心肌進(jìn)行的消融。

與傳統(tǒng)能源相比，研究提示PFA具有包括組織選擇性和快速PVI的優(yōu)點(diǎn)。但與其他新技術(shù)一樣，仍有待進(jìn)一步深入研究，包括長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)的積累以評(píng)估晚期并發(fā)癥、設(shè)備和技術(shù)的更新及標(biāo)準(zhǔn)化等。

AF仍是尚未完全解決的問(wèn)題，其治療的關(guān)鍵究竟是在于更好地理解AF的機(jī)制，還是在于優(yōu)化已知的消融方法與靶點(diǎn)？在AF消融時(shí)，已有很多可選擇的技術(shù)，但仍需進(jìn)一步研究以完善現(xiàn)有的能源與方法，并期待有更長(zhǎng)期成功的治療方案。