直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)清掃的研究進展與相關(guān)爭議*

周思成 姜玉娟 趙巍 梅世文 梁建偉 湯堅強 劉騫

局部復(fù)發(fā)是導(dǎo)致直腸癌患者不良預(yù)后的常見因素。隨著全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）概念的提出與廣泛應(yīng)用，直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率（local recurrence，LR）由13.5%～25.0%降至5.0%～10.0%[1]。然而，盆腔側(cè)方淋巴結(jié)（lateral pelvic lymph node，LPLN）是LR 的主要部位，約占82.7%[2]。此外，14%～30% 的中低位直腸癌患者在初次診斷時已存在LPLN 轉(zhuǎn)移[3]。目前，針對直腸癌LPLN 轉(zhuǎn)移治療的認知和治療策略在國際上尚存爭議，同時側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)（lateral pelvic lymph node，LPLND）的適應(yīng)證、有效清掃范圍、安全性仍存在諸多問題亟需深入研究。本文將就上述相關(guān)問題結(jié)合最新研究進展進行綜述。

1 LPLN 轉(zhuǎn)移治療策略

1.1 新輔助放化療后選擇性LPLND

臨床懷疑LPLN 轉(zhuǎn)移的患者，單獨的新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）聯(lián)合TME未能完全清除LPLN 轉(zhuǎn)移，存在較高的側(cè)方復(fù)發(fā)風(fēng)險。此外，即使行雙側(cè)LPLND，也有相當(dāng)比例患者術(shù)后出現(xiàn)LPLN 復(fù)發(fā)，同時預(yù)防性的雙側(cè)清掃勢必會延長手術(shù)時間，增加手術(shù)風(fēng)險。因此，國際上長期爭議的兩種治療策略并未完全解決進展期直腸癌患者LPLN 復(fù)發(fā)的問題。近年來，隨著高分辨MRI 在LPLN 轉(zhuǎn)移診斷與療效評價中的不斷應(yīng)用，nCRT 后根據(jù)LPLN短徑、信號、邊緣等因素選擇性的進行TME+LPLND，將nCRT、TME、LPLND 適時的三者相互結(jié)合應(yīng)用。一方面，nCRT 可縮小腫大LPLN，提高R0 切除，同時消除潛在的淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移；另一方面，選擇性LPLND可清除nCRT 后殘留的轉(zhuǎn)移病灶，同時避免預(yù)防性雙側(cè)清掃所引起的過度治療?！吨袊蹦c癌側(cè)方轉(zhuǎn)移診療專家共識（2019 版）》明確推薦對于懷疑LPLN 轉(zhuǎn)移的中低位直腸癌患者，應(yīng)聯(lián)合nCRT 和LPLND，該治療模式逐漸獲得國內(nèi)外的認可，并取得較好的療效[4]。然而，如何精準的選擇適用人群，合理的掌握nCRT后LPLND 的適應(yīng)證是進一步優(yōu)化該治療策略的關(guān)鍵。

1.2 nCRT 后選擇性LPLND 的指征

研究發(fā)現(xiàn)，LPLN 轉(zhuǎn)移的直腸癌患者在nCRT后，LPLN 陽性率仍高達21.9%～71.7%[5]，選擇性的進行LPLND 可有效控制局部復(fù)發(fā)。但在臨床實踐中，“選擇性”的定義仍未能具體準確的體現(xiàn)。目前，nCRT 后通過高分辨率MRI 評估的淋巴結(jié)大小、形態(tài)、邊緣及內(nèi)部信號是預(yù)測LPLN 轉(zhuǎn)移病灶殘留的的指標。其中，LPLN 短徑是目前作為預(yù)測LPLN 轉(zhuǎn)移和術(shù)后局部復(fù)發(fā)最為常用的參數(shù)指標[6]，但對于LPLN短徑的最佳閾值仍存在較大爭議。目前有不同研究常將nCRT 后LPLN 短徑8[6-7]、7[8]和5 mm[9]作為最佳閾值。國內(nèi)一項納入151 例臨床懷疑LPLN 轉(zhuǎn)移的直腸癌患者的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，將nCRT 后LPLN短徑為7 mm 設(shè)置為最佳閾值時，敏感度為92.5%，特異度為78.2%，具有較好的預(yù)測價值[8]。目前，針對nCRT 后LPLN 短徑的最佳閾值國內(nèi)尚未達成共識。僅通過評估LPLN 短徑來預(yù)防nCRT 后LPLN 轉(zhuǎn)移病灶殘留是不充分的，應(yīng)結(jié)合淋巴結(jié)在高分辨MRI 上的影像學(xué)特點，如LPLN 形態(tài)、信號、邊緣是否規(guī)則等特點[10]。此外，一些臨床病理因素，如病理分化程度（低分化或印戒細胞癌）、cT 分期（cT3/T4）、cN 分期（cN+）、壁外血管侵犯等，也可在LPLN 轉(zhuǎn)移預(yù)測中有一定的診斷價值，提高診斷的準確度。

1.3 LPLND 在LPLN 轉(zhuǎn)移患者中的治療價值

針對LPLN 轉(zhuǎn)移的患者，治療性LPLND 的療效尚存爭議。相關(guān)研究顯示，LPLN 轉(zhuǎn)移的患者即使行LPLND 后，其遠期預(yù)后亦未達到明顯改善[11-13]。一方面，這可能是由于LPLN 轉(zhuǎn)移的患者多合并肝臟、肺臟等遠處微轉(zhuǎn)移病灶，初次就診時難以發(fā)現(xiàn)，是導(dǎo)致LPLND 術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要因素；另一方面，需術(shù)前對LPLN 轉(zhuǎn)移患者精確評估，嚴格把握LPLND指征。LPLN 轉(zhuǎn)移數(shù)量、位置往往是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素[14-17]。日本一項全國性多機構(gòu)研究納入了5 789例行LPLND 的患者，結(jié)果顯示髂內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)后較好，其預(yù)后與N2b 相似[14]。同樣，Yokoyama 等[15]納入了一項131 例LPLN 轉(zhuǎn)移患者的回顧性研究，顯示局限于髂內(nèi)或者閉孔的單個LPLN 轉(zhuǎn)移的患者在LPLND 后可取得較好的遠期預(yù)后。本課題組近期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LPLN 轉(zhuǎn)移患者即使行LPLND 后預(yù)后仍然較差，LPLND 可提高單個的髂內(nèi)或閉孔轉(zhuǎn)移患者的生存獲益[13]。此外，不推薦對同時合并遠處和LPLN 轉(zhuǎn)移的患者進行LPLND，全身綜合性治療往往是此類患者最佳的治療選擇。

2 LPLND 目前的爭議

2.1 雙側(cè)或單側(cè)清掃

術(shù)前評估懷疑單側(cè)LPLN 轉(zhuǎn)移時，另一側(cè)LPLN是否應(yīng)常規(guī)同時進行清掃是國際上爭論的話題。Kanemitsu 等[17]開展的一項納入兩個中心的中低位直腸癌患者的研究顯示，137 例和1 054 例患者分別行單側(cè)/雙側(cè)LPLND，行單側(cè)LPLND 患者的術(shù)后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險是行雙側(cè)LPLND 患者的2 倍。然而，行雙側(cè)LPLND 的患者中，術(shù)后雙側(cè)LPLN 陽性率僅為3.5%（37/1 054）。目前，研究報道同時出現(xiàn)雙側(cè)LPLN轉(zhuǎn)移患者的比例極低，為2.5%～3.5%[18]。LPLND 手術(shù)難度大，操作要求高，雙側(cè)LPLND 意味著手術(shù)時間與風(fēng)險發(fā)生的概率翻倍。同時，雙側(cè)盆腔自主神經(jīng)及膀胱上下動脈損傷勢必會增加術(shù)后泌尿系與性功能障礙的可能[19]。因此，在發(fā)病率如此低的前提下對所有患者進行雙側(cè)LPLND，其獲益與損傷呈負相關(guān)?！吨袊蹦c癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診療專家共識（2019 版）》明確指出，當(dāng)術(shù)前評估可疑LPLN 轉(zhuǎn)移時，僅清掃可疑轉(zhuǎn)移一側(cè)即可，不推薦常規(guī)行雙側(cè)LPLND。當(dāng)影像學(xué)評估雙側(cè)均存在LPLN 轉(zhuǎn)移的可能，或單側(cè)有可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，且同時合并多個臨床危險因素時，才考慮行雙側(cè)LPLND。

2.2 LPLND 有效清掃范圍

LPLND 清掃范圍直接決定了腫瘤根治性效果與預(yù)后，同時較大范圍的額外清掃也會引起相應(yīng)副損傷。有報道95%以上的LPLN 轉(zhuǎn)移發(fā)生于髂內(nèi)血管與閉孔區(qū)域[20]，與梁建偉等[18]報道相似。同時，LPLN 轉(zhuǎn)移超過閉孔和髂內(nèi)血管范圍后，其發(fā)生同時性轉(zhuǎn)移的比例明顯升高，即使行LPLND，其5 年總體生存率依然較低[12，21]。因此，除非在術(shù)前影像學(xué)提示有明確轉(zhuǎn)移的情況下，推薦行LD2 的淋巴結(jié)清掃，在保證腫瘤根治性效果的前提下，盡可能降低手術(shù)風(fēng)險與副損傷。

2.3 神經(jīng)功能與髂內(nèi)血管的保護

LPLND 術(shù)后泌尿系統(tǒng)與性功能障礙發(fā)生率高達60%～70%。研究表明，下腹下神經(jīng)、骨盆自主神經(jīng)叢的保留可有效降低并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量，亦并不會降低清掃效果[19]。日本JCOG2012 臨床試驗比較了保留自主神經(jīng)的TME+LPND 與單獨TME的近期療效，結(jié)果表明保留自主神經(jīng)的LPLND 并不會增加術(shù)后排尿功能障礙發(fā)生率，已在日本全國范圍內(nèi)推廣保留自主神經(jīng)的預(yù)防性LPLND[22]。近年來，國家癌癥中心結(jié)直腸外科推進以筋膜為導(dǎo)向進行LLND，沿著筋膜層面進行分離，同時在保留自主盆腔自主神經(jīng)的前提下，進行淋巴結(jié)清掃，減少了神經(jīng)層面的損傷[23]。

研究表明，結(jié)扎髂內(nèi)血管并不會引起相應(yīng)供血器官的缺血[24]，但亦有由于髂內(nèi)血管阻塞造成臀大肌缺血壞死或勃起功能障礙的報道[25]。《中國側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診療專家共識（2019 版）》推薦LPLND 時應(yīng)盡量保留髂內(nèi)血管后干及臀上動靜脈，充分評估轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)位置與血管的毗鄰關(guān)系，必要時結(jié)扎髂內(nèi)血管前干或部分內(nèi)臟支。若為達到腫瘤根治性原則，必須結(jié)扎髂內(nèi)動脈主干時，保留另一側(cè)髂內(nèi)血管，以保證膀胱、子宮等盆腔臟器的血供與功能[26]。

3 微創(chuàng)時代LPLND 技術(shù)的發(fā)展

3.1 術(shù)式的發(fā)展

LPLND 需在狹窄的骨盆中對血管進行骨骼化解剖，充分暴露清晰的術(shù)野。腹腔鏡微創(chuàng)、放大效果可提供清晰深入盆腔的視野，有助于盆腔血管、自主神經(jīng)、輸尿管的辨別與保護，尤其是無血管的筋膜層面，減少術(shù)中臨近正常組織的副損傷。隨著微創(chuàng)理念與技術(shù)的不斷普及與成熟，腹腔鏡在LPLND 中的應(yīng)用逐漸被推廣，具有術(shù)中出血量少、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低、胃腸功能恢復(fù)快、淋巴結(jié)清掃數(shù)量多等優(yōu)勢，同時有著與開腹手術(shù)相似的腫瘤學(xué)治療結(jié)局及預(yù)后[27-30]。

近年來，達芬奇機器人手術(shù)系統(tǒng)在結(jié)直腸手術(shù)中進行了不斷的探索與應(yīng)用，使得腹腔鏡下的操作更為精準和易行。研究相繼證明，機器人輔助LPLND 在神經(jīng)血管的保護、淋巴結(jié)清掃精準性方面具有明顯的優(yōu)勢[31-32]。但腹腔鏡或機器人LPLND 的遠期腫瘤學(xué)結(jié)局仍缺乏前瞻性大樣本的隨機對照研究進行驗證。

3.2 淋巴結(jié)示蹤劑在LPLND 中的應(yīng)用

淋巴結(jié)示蹤劑在結(jié)直腸外科的應(yīng)用與發(fā)展，有助于充分定位顯示淋巴結(jié)，便于術(shù)者安全精準進行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，避免淋巴結(jié)的殘留，降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能[33-34]。近年來，國內(nèi)外學(xué)者將淋巴結(jié)示蹤劑同樣用于LPLND 中，目前吲哚菁綠較為常用，可明顯提高清掃效率，降低術(shù)中出血量，避免副損傷，同時顯著提高LPLN 檢出率[35-36]。研究發(fā)現(xiàn)，相比于傳統(tǒng)的腹腔鏡LPLND，吲哚菁綠引導(dǎo)下進行LPLND 可明顯降低術(shù)中出血量，同時提高淋巴結(jié)檢出率[36]。然而，不同于乳腺癌，淋巴結(jié)示蹤劑在陽性LPLN 的特異度與敏感度較低，目前淋巴結(jié)示蹤劑仍處于探索階段，尚未出現(xiàn)合適的示蹤劑可以提高LPLN 的陽性率。因此，仍需開展相關(guān)的研究，進一步提高淋巴結(jié)示蹤劑在LPLND 中的應(yīng)用價值。

4 結(jié)語

目前，LPLND 的價值與意義仍然是國際上爭議的焦點。以往nCRT 與LPLND 相互替代的治療模式，目前逐漸趨于融合。同時，隨著器械設(shè)備與技術(shù)的不斷更新發(fā)展，使得以往制約LPLND 的因素逐漸消失，這項操作復(fù)雜、風(fēng)險較高的術(shù)式也逐漸變得安全可行。此外，合適患者的選擇、手術(shù)指征嚴格的把握、清掃范圍的準確性、血管神經(jīng)合理的保留是確保LPLND 的治療療效與安全性的重要前提條件。而該領(lǐng)域尚有諸多問題未達成共識，有待多中心大樣本隨機對照研究提供高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。