阿比特龍聯(lián)合多西他賽和醋酸潑尼松治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌的臨床研究

謝小娥 張啟紅 伍時(shí)佐

前列腺癌是一種常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，該病的發(fā)生與性激素、遺傳等因素密切相關(guān)，且多發(fā)生于中老年男性群體，可隨著病情的進(jìn)展演變?yōu)槿?shì)抵抗性前列腺癌，嚴(yán)重增加了治療難度[1]。目前，多西他賽聯(lián)合醋酸潑尼松是治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的首選化療方案，雖然治療后患者病情會(huì)相應(yīng)地得到改善，但機(jī)體難以完全代謝消除藥物，易引發(fā)不良反應(yīng)[2]。阿比特龍是一種選擇性、親和力均較強(qiáng)的不可逆靶向細(xì)胞色素酶P450（CYP）17抑制劑，其對(duì)孕烯醇酮的轉(zhuǎn)化具有抑制作用，用于聯(lián)合多西他賽和醋酸潑尼松治療能夠減輕毒副反應(yīng)，為患者病情的改善提供有利幫助[3-4]?；诖?，選取2019年12月-2020年12月陽(yáng)江市人民醫(yī)院收治的80例去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的臨床資料做回顧性分析，對(duì)阿比特龍聯(lián)合多西他賽和醋酸潑尼松治療的效果進(jìn)行，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年12月-2020年12月陽(yáng)江市人民醫(yī)院收治的80例去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者進(jìn)行回顧性分析，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者符合文獻(xiàn)[5]《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南手冊(cè)》中去勢(shì)抵抗性前列腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并自身免疫性疾病、精神疾?。唬?）對(duì)此次研究治療藥物過(guò)敏；（3）合并其他重要臟器嚴(yán)重疾??；（4）高血壓未得到控制；（5）合并嚴(yán)重前列腺并發(fā)癥；（6）合并急性消化道潰瘍、消化道出血。以治療方案的不同作為分組依據(jù)，應(yīng)用多西他賽和醋酸潑尼松治療為對(duì)照組（40例），應(yīng)用阿比特龍聯(lián)合多西他賽和醋酸潑尼松治療為觀察組（40例）。對(duì)照組年齡 50～73歲，平均（65.24±3.18）歲；病程2～7個(gè)月，平均（5.21±0.70）個(gè)月；病灶轉(zhuǎn)移情況：腦轉(zhuǎn)移2例，骨轉(zhuǎn)移19例，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移4例。觀察組年齡51～74歲，平均（65.72±3.06）歲；病程2～8個(gè)月，平均（5.43±0.41）個(gè)月；病灶轉(zhuǎn)移情況：腦轉(zhuǎn)移3例，骨轉(zhuǎn)移21例，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移14例，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移2例。兩組上述一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組應(yīng)用多西他賽和醋酸潑尼松治療，方法：靜脈滴注多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080366，規(guī)格：60 mg∶1.5 ml/瓶），75 mg/m2，1 個(gè)周期給藥 1 次；口服醋酸潑尼松（福州海王福藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H35020318，規(guī)格：5 mg×100 片），5 mg/次，2 次 /d，服用21 d為1個(gè)周期；治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)患者血清PSA水平，觀察臨床癥狀變化情況，待臨床癥狀顯著緩解且PSA水平下降≥50%時(shí)，患者可進(jìn)入化療休息期；若患者發(fā)生相關(guān)臨床癥狀且PSA水平升高超過(guò)25%，再次接受多西他賽和醋酸潑尼松治療。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用阿比特龍（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193207，規(guī)格：0.25 g×120片）治療，多西他賽和醋酸潑尼松治療方法同對(duì)照組，阿比特龍口服1 000 mg/次，1次/d，21 d為1個(gè)周期。

兩組均治療3個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)比兩組療效，對(duì)比兩組治療前后血清前列腺特異性抗原（PSA）水平與卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（Karnofsky performance status score，KPS） 變 化 情況。臨床療效以血清PSA水平為評(píng)估指標(biāo)，患者治療后血清PSA水平降低為正常表示完全緩解（CR），降低≥50%表示部分緩解（PR），降低不足50%或升高≤25%表示穩(wěn)定（SD），升高超過(guò)25%表示進(jìn)展（PD）。總有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。血清PSA水平檢測(cè)方法：分別于治療前、治療3個(gè)周期后空腹?fàn)顟B(tài)下取患者靜脈血3 ml，經(jīng)離心處理后保存血清樣本進(jìn)行檢測(cè)，儀器為BK-1200型全自動(dòng)生化分析儀（濟(jì)南童鑫生物科技有限公司）。KPS評(píng)分總分為100分，無(wú)癥狀，且體征正常為100分，死亡為0分，患者得分越高表明其身體健康狀況越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用（±s）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

觀察組總有效率為80.00%，對(duì)照組總有效率為57.50%，觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組療效對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組血清PSA水平比較

治療前，兩組血清PSA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清PSA水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清PSA水平對(duì)比[ng/ml，（±s）]

表2 兩組治療前后血清PSA水平對(duì)比[ng/ml，（±s）]

組別 治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組（n=40） 60.57±8.32 26.72±2.42 19.533 0.005觀察組（n=40） 60.73±5.10 12.49±1.38 45.652 0.001 t值 0.082 25.540 P值 0.524 0.003

2.3 兩組KPS評(píng)分比較

治療前，兩組KPS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組KPS評(píng)分均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后KPS評(píng)分對(duì)比[分，（±s）]

表3 兩組治療前后KPS評(píng)分對(duì)比[分，（±s）]

組別 治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組（n=40） 70.44±9.24 79.57±5.06 4.333 0.027觀察組（n=40） 70.36±8.12 86.79±5.35 8.448 0.023 t值 0.033 4.902 P值 0.635 0.025

3 討論

前列腺癌作為一種男性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其早期癥狀并不明顯，因此大部分患者在初次診斷時(shí)，癌癥已經(jīng)發(fā)展到中期或晚期，且多數(shù)已發(fā)展到轉(zhuǎn)移性前列腺癌階段。轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者常用內(nèi)分泌治療，雖然大部分患者治療初期時(shí)可以取得顯著療效，但長(zhǎng)期治療后會(huì)產(chǎn)生耐藥性，體內(nèi)PSA水平升高，導(dǎo)致病情進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌[6]。去勢(shì)治療是一種對(duì)于進(jìn)展期前列腺癌進(jìn)行治療的標(biāo)準(zhǔn)方法，該方式往往能夠有效減輕腫瘤帶來(lái)的負(fù)擔(dān)，提高患者的生活質(zhì)量，然而去勢(shì)治療的預(yù)后通常較差，通過(guò)該方法治療的患者大多會(huì)逐漸發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌。去勢(shì)抵抗性前列腺癌通常被稱為激素耐藥型前列腺癌，對(duì)于該疾病患者來(lái)說(shuō)基本沒(méi)有手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，只能采取合理的藥物方案對(duì)其進(jìn)行治療。

多西他賽和醋酸潑尼松治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌，前者可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)其凋亡，而后者具有抑制促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的作用，兩者聯(lián)合治療能夠破壞雄激素受體，達(dá)到治療的目標(biāo)。阿比特龍屬于CYP17抑制劑，對(duì)機(jī)體其他部位與睪丸雄激素合成均可發(fā)揮抑制效果，并且可降低皮質(zhì)醇水平，減緩去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者病情進(jìn)展速度[7-8]。結(jié)合此次研究結(jié)果：治療后，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），這一結(jié)果與樓正達(dá)等[9]研究結(jié)果類似：觀察組總有效率為73.81%，顯著高于對(duì)照組的50.00%。以上結(jié)果說(shuō)明阿比特龍聯(lián)合多西他賽和醋酸潑尼松治療能夠提高患者的臨床效果。雄激素對(duì)前列腺癌細(xì)胞內(nèi)的受體進(jìn)行持續(xù)不斷的刺激是導(dǎo)致前列腺癌進(jìn)一步發(fā)展的主要原因之一，多西他賽聯(lián)合醋酸潑尼松治療可以對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與雄激素受體發(fā)揮刺激作用，通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而達(dá)到治療前列腺癌的目標(biāo)，但進(jìn)行該治療以后，癌細(xì)胞內(nèi)仍有可能有一定量的雄激素合成，使前列腺癌有所發(fā)展。因此在此基礎(chǔ)上加用阿比特龍有助于降低患者體內(nèi)雄激素水平，破壞前列腺癌的微環(huán)境，使臨床療效得到顯著提升[10]。此外，CYP17-a1酶是一種能夠調(diào)節(jié)患者體內(nèi)雄激素合成的限速酶，這種限速酶存在于患者體內(nèi)的前列腺癌細(xì)胞中，從理論上來(lái)說(shuō)，對(duì)CYP17-a1酶進(jìn)行有效抑制對(duì)前列腺癌的治療有一定效果，阿比特龍對(duì)CYP17-a1酶活性具備的選擇性抑制作用可阻斷腎上腺來(lái)源，避免睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，減少睪丸來(lái)源的雄激素生成，實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的[11-12]。此次研究中：兩組治療后血清PSA水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），該結(jié)果與吳波等[13]研究結(jié)果相似，其研究中，研究組治療后血清PSA水平為（12.45±1.62）ng/ml，說(shuō)明阿比特龍聯(lián)合多西他賽和醋酸潑尼松治療對(duì)去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者PSA水平的改善具有積極作用。PSA是臨床上檢測(cè)前列腺癌的重要指標(biāo)，其屬于絲氨酸蛋白酶，主要由前列腺上皮細(xì)胞合成與分泌[14]。本研究組中，觀察組治療后血清PSA水平改善效果優(yōu)于對(duì)照組，可能是阿比特龍對(duì)受體的選擇性相對(duì)強(qiáng)于多西他賽、潑尼松等藥物，同時(shí)對(duì)突變因素激活的部分雄激素受體具有抑制作用，可在聯(lián)合多西他賽和醋酸潑尼松治療時(shí)進(jìn)一步降低患者PSA水平，減緩腫瘤的發(fā)展速度，減輕疾病與癥狀對(duì)患者機(jī)體造成的影響。

此次研究中，治療后，兩組KPS評(píng)分均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者應(yīng)用阿比特龍聯(lián)合多西他賽和醋酸潑尼松治療能夠促進(jìn)機(jī)體健康狀況的改善。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，前列腺癌患者病情持續(xù)進(jìn)展的原因可能是雄激素持續(xù)對(duì)前列腺癌細(xì)胞中雄激素受體進(jìn)行刺激，即使患者接受去勢(shì)治療，體內(nèi)癌細(xì)胞仍然會(huì)合成少量雄激素，導(dǎo)致病情進(jìn)一步發(fā)展[15-16]。與此同時(shí)，CYP17-a1對(duì)體內(nèi)雄激素的生物合成具有限制作用，同時(shí)存在于人體前列腺癌細(xì)胞中，故治療時(shí)可通過(guò)限制CYP17-a1改善患者雄激素水平，達(dá)到控制去勢(shì)抵抗性前列腺癌發(fā)展的目標(biāo)。阿比特龍作為CYP17抑制劑，在聯(lián)合多西他賽和醋酸潑尼松治療的過(guò)程中可以調(diào)節(jié)CYP17-a1的表達(dá)水平，對(duì)性腺外途徑進(jìn)行刺激，使其產(chǎn)生的雄性激素減少而延緩腫瘤進(jìn)展，進(jìn)一步改善患者的健康狀況。此外，患者單一接受多西他賽和醋酸潑尼松治療難以促進(jìn)藥物的代謝與消除，加用阿比特龍有助于減輕化療引起的毒副反應(yīng)，有限提升安全性，加之阿比特龍不僅可以抑制CYP17，而且對(duì)3β羥基類固醇脫氫酶的生物活性同時(shí)具有抑制作用，有助于促進(jìn)自體抗腫瘤效果的提高，確保患者病情經(jīng)過(guò)治療后得到顯著改善[17-18]。

綜上，應(yīng)用阿比特龍聯(lián)合多西他賽和醋酸潑尼松治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者，不僅效果確切，而且有助于改善患者血清PSA水平、提高機(jī)體健康狀況。