帶狀皰疹患者血清中ESR、CRP、IL?1、免疫球蛋白與后遺神經(jīng)痛的關(guān)系

田苗 許濟(jì) 陳斌★ 游芳 李花 李仕林

帶狀皰疹是由水痘?帶狀皰疹病毒（Varicella zoster virus VZV）引發(fā)的一種病毒感染性皮膚?。?］。該病毒具有親神經(jīng)性，可在脊髓神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)中神經(jīng)元內(nèi)長期潛伏［2］。當(dāng)患者出現(xiàn)感冒、勞累及感染等誘發(fā)因素時，病毒將被激活、再次增殖、并沿感覺神經(jīng)下行［3］。此時機(jī)體被其累及的神經(jīng)節(jié)便可產(chǎn)生神經(jīng)痛，或在神經(jīng)節(jié)段分布區(qū)形成皮損。部分患者皮損消退之后，可能出現(xiàn)持續(xù)1月以上且經(jīng)治療無效的神經(jīng)痛，該癥狀即為帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（Posther?petic neurlgia PHN）［4～5］。目前，PHN 被稱為“不死的癌癥”［6］，因此對于醫(yī)學(xué)工作者而言，尋求更客觀、易于獲得的生化指標(biāo)對PHN 進(jìn)行早期預(yù)測十分必要。研究表明，VZV 所導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥及免疫功能低下是PHN 發(fā)生的重要因素，且臨床實踐證實，給予帶狀皰疹PHN 患者適量抗炎藥物及免疫調(diào)節(jié)劑可有效緩解疼痛癥狀。但臨床鮮少研究炎性因子、免疫球蛋白等生化指標(biāo)與帶狀皰疹PHN 的相關(guān)性。本研究探討紅細(xì)胞沉降率（Eryth?rocyte sedimentation rate ESR）、C 反應(yīng)蛋白（C?reac?tive protein CRP）、白介素?1（Interleukin?1 IL?1）、免疫球蛋白與后遺神經(jīng)痛的關(guān)系。結(jié)果如下。

1 一般資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年11月至2021年5 在西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬三二〇一醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科接受治療的82 例帶狀皰疹患者。對其隨訪3 個月，根據(jù)其是否發(fā)生PHN，分為PHN 組（52 例），未發(fā)生PHN 組（30 例）。其中PHN 組男27 例，女25 例；年齡平均（60.34±9.87）歲；病程平均（26.59±6.41）個月；發(fā)病部位：下肢2 例、腰背胸腹部28 例、上肢及頸部12 例、頭面部10 例。未發(fā)生PHN 組男16 例，女14 例；年齡平均（60.98±10.07）歲；病程平均（26.97±6.85）個月；發(fā)病部位：下肢1 例、腰背胸腹部14 例、上肢及頸部9 例、頭面部6 例。兩組年齡、性別、病程及發(fā)病部位等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會委員批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)第二版《臨床皮膚病學(xué)》［7］中關(guān)于帶狀皰疹的相關(guān)診斷內(nèi)容，被明確診斷為帶狀皰疹的患者。②患者在確診后即刻進(jìn)行血清檢查，且血清檢查結(jié)果在數(shù)小時內(nèi)即被研究者所獲得。③年齡大于50 歲患者。④同意參與本次研究，且配合后期隨訪的患者。⑤不存在精神病史，或認(rèn)知障礙，可進(jìn)行日常正常交流的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在惡性腫瘤、肺結(jié)核、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、先天免疫障礙、慢性肝病及腎病等系統(tǒng)性疾病患者。②排除高血壓、糖尿病及存在嚴(yán)重凝血功能障礙患者。③合并急性蕁麻疹、濕疹、過敏性皮炎、過敏性哮喘等變態(tài)反應(yīng)疾病的患者。④患者近期出現(xiàn)急性感染。⑤近期使用類固醇類藥物進(jìn)行治療，包括口服或吸入非甾體類抗炎藥。

1.2 方法

標(biāo)本采集：被確診為帶狀皰疹的82 例患者入院后，及時采集其肘靜脈血6 mL 作為實驗室檢測標(biāo)本。將標(biāo)本在室溫環(huán)境下靜置0.5 h 后，以3 000 r/s 的速度離心5 min，離心半徑為10 cm，再將其上清液分離。分離所得上清液置于EP 管中，再保存于-80℃冰柜中待檢。

血清炎癥指標(biāo)檢測：將待檢標(biāo)本取出，在室溫環(huán)境下將其融化后，采用酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme linked immunosorbent assay ELISA）檢測血清IL?1、白介素?6（Interleukin?6 IL?6）、白介素?10（Interleukin?10 IL?10）、腫瘤壞死因子?α（Tumor ne?crosis factor?α TNF）水平。ELISA 試劑盒由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司提供。操作嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。運用美國貝克曼庫爾特IMMAGE 800 特定蛋白分析儀檢測CRP。運用魏氏法（試劑盒由上海西格生物科技有限公司生產(chǎn)），同時采用南京貝登醫(yī)療股份有限公司生產(chǎn)的普利生LBY?XC40B 全自動紅細(xì)胞沉降率測定儀對ESR 進(jìn)行檢測。

血清免疫球蛋白檢測：運用免疫散射比濁法（試劑盒由北京福瑞潤澤生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)），同時采用美國貝克曼庫爾特IMMAGE 800 特定蛋白分析儀檢測兩組血清免疫球蛋白IgA、IgM、IgG、C4、C3 水平。

1.3 統(tǒng)計分析

采用SPSS 22.0 作為統(tǒng)計分析軟件。符合正態(tài)的計量資料運用（±s）表示。組間比較采用獨立樣本t檢驗。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析ESR、CRP、IL?1 等炎性指標(biāo)及免疫球蛋白對PHN 的預(yù)測價值。P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清炎性因子水平比較

PHN 組患者血清IL?1、IL?10、IL?6、TNF?α、CRP 及ESR 水平顯著高于未發(fā)生PHN 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者血清清炎性因子水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups（±s）

表1 兩組患者血清清炎性因子水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups（±s）

組別PHN 組未發(fā)生PHN 組t 值P 值n 52 30 IL?10（ng/L）105.68±19.58 94.58±20.37 2.437 0.017 IL?6（ng/L）84.35±10.21 56.34±11.07 11.602 0.001 IL?1（ng/L）118.51±12.45 98.56±11.23 7.238 0.001 CRP（mg/L）18.74±1.43 12.16±1.06 21.929 0.001 TNF?a（ng/L）208.34±27.58 169.23±28.12 21.929 0.001 ESR（mm/h）49.84±6.84 35.24±5.43 10.005 0.001

2.2 兩組患者血清免疫球蛋白比較

PHN 組患者血清免疫球蛋白IgA、IgM、IgG、C4、C3 水平均顯著低于未發(fā)生PHN 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者血清免疫球蛋白比較（±s）Table 2 Comparison of serum immunoglobulin between the two groups（±s）

表2 兩組患者血清免疫球蛋白比較（±s）Table 2 Comparison of serum immunoglobulin between the two groups（±s）

組別PHN 組未發(fā)生PHN 組t 值P 值n 52 30 IgA（mg/L）240.54±15.03 421.36±24.06-41.936 0.001 IgM（mg/L）148.13±12.19 187.12±11.31-14.317 0.001 IgG（mg/L）489.84±84.06 843.12±98.34-17.217 0.001 C4（mg/L）181.23±13.04 342.57±12.08-55.410 0.001 C3（mg/L）106.25±12.13 144.67±14.19-12.976 0.001

2.3 血清炎性因子與免疫球蛋白對帶狀皰疹PHN 的預(yù)測價值

以IL?1、CRP、ESR 等血清炎性指標(biāo)，與以IgA、IgM、IgG、C4 及C3 等血清免疫球蛋白指標(biāo)為因變量，以組別為自變量，利用ROC 曲線識別判斷血清各炎性指標(biāo)及免疫球蛋白指標(biāo)對帶狀皰疹PHN 的預(yù)測價值，結(jié)果顯示IL?6，IL?1，CRP，TNF?α，ESR，IgA，C3，C4，IgG，IgM 共10 項會對PHN 有較高的診斷價值。見表3、圖1。

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

表3 血清炎性因子與免疫球蛋白對帶狀皰疹PHN 的預(yù)測價值Table 3 predictive value of serum inflammatory factors and immunoglobulin in PHN of herpes zoster

3 討論

VZV 病毒感染人體后可引發(fā)急性皮膚病。兒童因?qū)υ摬《救狈γ庖吡?，故被其感染通常出現(xiàn)水痘［8］。而部分成人感染該病毒后，可不發(fā)病，成為攜帶病毒的隱性感染者。當(dāng)機(jī)體因外傷、腫瘤等因素導(dǎo)致免疫力下降時，VZV 可被激活，侵襲周圍神經(jīng)及皮膚，引發(fā)神經(jīng)疼痛，同時在相應(yīng)神經(jīng)支配區(qū)域，出現(xiàn)以水泡、丘疹等皮損癥狀為特征的病毒感染性皮膚病。其中患者疼痛程度、疼痛性質(zhì)及疼痛持續(xù)時間因個體體質(zhì)差異而不同［9］。

研究發(fā)現(xiàn)，白介素、CRP 及ESR等血清炎性指標(biāo)不僅會提高神經(jīng)興奮性，還可誘發(fā)神經(jīng)疼痛，與PHN存在密切關(guān)系［10］。本研究結(jié)果表明，IL?1、IL?6及IL?10對帶狀皰疹PHN 具有較高預(yù)測價值，其中IL?1 由內(nèi)皮細(xì)胞及單核?巨噬細(xì)胞分泌。IL?1β 是其具有生物活性且最常見的亞型。該亞型可通過促進(jìn)氧自由基、緩激肽、P 物質(zhì)及興奮性氨基酸等炎癥介質(zhì)的釋放，使脊髓角神經(jīng)敏感性增加，在神經(jīng)持續(xù)性疼痛中發(fā)揮重要作用［11～12］。IL?10 對巨噬細(xì)胞黏附聚集及活化均可產(chǎn)生抑制作用［13］。同時該因子對抗原提呈細(xì)胞表達(dá)抗原及自身免疫應(yīng)答可產(chǎn)生抑制。

相對于IL?10、IL?6 及IL?1 血清ESR、CRP 更易于獲得，且均可客觀準(zhǔn)確評估帶狀皰疹患者PHN 的發(fā)生。當(dāng)帶狀皰疹患者血清ESR 大于16.5 mm/h、CRP 大于9.045 mg/L 時，需進(jìn)行抗炎治療以預(yù)防PHN 發(fā)生。其中CRP 是指當(dāng)組織損傷或受到感染時，血清中一些急劇上升的急性蛋白。該蛋白由5個相同亞單位組成，各亞單位均具有CRP 配體結(jié)合點，各結(jié)合配點在Ca+的參與下發(fā)揮生理作用，可通過激活補體而增強巨噬細(xì)胞的吞噬作用，達(dá)到清除凋亡組織細(xì)胞、壞死及病原微生物的作用。而IL?6在CRP 的合成中起主導(dǎo)作用，而CRP 的mRNA 也受皮質(zhì)素及IL?1 調(diào)節(jié)。因此CRP 可間接反映機(jī)體炎性水平，并對帶狀皰疹PHN 起間接預(yù)測作用。ESR 是指紅細(xì)胞在單位時間內(nèi)的沉降速度。研究表明，靜置玻璃管中經(jīng)抗凝處理血漿中的紅細(xì)胞在重力作用下，沉降速度十分緩慢。但當(dāng)機(jī)體處于急性炎癥、組織破壞等病理狀態(tài)時，ESR 可顯著增快［14］。因此ESR 也可作為炎性反應(yīng)程度間接反應(yīng)指標(biāo)。帶狀皰疹PHN 患者ESR 高于未發(fā)生PHN患者，可能由機(jī)體高炎性反應(yīng)而致。

本研究亦表明，帶狀皰疹PHN 患者血清免疫球蛋白各指標(biāo)顯著低于未發(fā)生PHN 患者，同時ROC曲線顯示，各免疫球蛋白指標(biāo)對PHN 均具有較高預(yù)測價值。說明血清免疫球蛋白與PHN 的發(fā)生存在密切關(guān)系，本研究與粒玉秋、王琛等學(xué)者研究結(jié)果一致［15］。分析原因可能因為，患者感染VZV 后，機(jī)體細(xì)胞免疫出現(xiàn)紊亂，各項細(xì)胞因子與免疫球蛋白異常。當(dāng)免疫球蛋白水平下降時，機(jī)體抗病毒能力將隨之下降。因此潛藏于脊髓后根神經(jīng)節(jié)及三叉神經(jīng)節(jié)的VZV 可增值、復(fù)發(fā)，最終導(dǎo)致PHN 發(fā)生。

綜上所述：帶狀皰疹患者血清炎性指標(biāo)IL?1、ESR、CRP 及免疫球蛋白可直接或間接反應(yīng)機(jī)體炎性反應(yīng)程度，對PHN 具有較好預(yù)測價值。