晚期胃癌臨床免疫治療及免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究現(xiàn)狀

陳玉華, 劉敏, 李強(qiáng), 陳兆峰, 鄭亞, 周永寧

【提要】 胃癌(GC)被認(rèn)為是全球第三大死因和第五大常見癌癥，傳統(tǒng)的治療方法有外科手術(shù)治療、化療、放療、靶向治療。近年來，免疫治療有希望成為一種新的突破性的治療方法，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)方面取得了新的研究進(jìn)展，改善了包括晚期胃癌在內(nèi)的多種癌癥的總生存率及生存期限，此外，與靶向療法等相結(jié)合的治療方式有可能促使免疫治療成為一線治療方案，在本綜述中，我們旨在探索不同免疫療法治療GC的進(jìn)展以及迄今為止報告的臨床結(jié)局。

胃癌(gastric cancer，GC)在世界范圍內(nèi)都是發(fā)病率不斷升高的惡性腫瘤，東亞地區(qū)的胃癌發(fā)病率最高，胃癌是我國第三大常見惡性腫瘤，我國胃癌死亡人數(shù)達(dá)到37萬人，占全世界胃癌死亡人數(shù)的近一半[1]。

對于早期胃癌，確診后及時行根治性手術(shù)可有效控制病情，甚至治愈。在這個階段，內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(EMR)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)是首選方法，其次是腹腔鏡和傳統(tǒng)的開放手術(shù)。但是由于本病起病隱匿，進(jìn)展迅速，大多患者在首診時已超過早期階段，即使采用圍手術(shù)期和輔助放化療，Ⅱ期以上的患者5年生存率也急劇下降，由Ⅲa期的61%～63%下降到Ⅲc期的30%～35%[2]。晚期胃癌的常規(guī)治療方法是化療，常用的化療藥物有：氟尿嘧啶(5-Fu)/卡培他濱、紫杉烷類(紫杉醇或多西他賽)、鉑類或是這些化療藥物的組合。傳統(tǒng)的臨床治療效果很有限，進(jìn)展期胃癌的中位生存時間(median overall survival，mOS)只有約8個月[3]。后來，面向胃癌患者的靶向藥物問世，包括針對人表皮生長因子受體2(HER-2)陽性腫瘤的曲妥珠單抗(trastuzumab)，以及用于內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2)的雷莫蘆單抗(ramucirumab)。雖然化療和靶向治療提高了臨床療效，但由于化療藥物的毒性、篩選靶向治療藥物適宜人群以及對藥物的耐藥性的增長，導(dǎo)致胃癌患者的預(yù)后并無明顯改善。目前氟嘧啶和鉑類化療聯(lián)合方案(對于HER-2陽性病例使用曲妥珠單抗)為一線治療，聯(lián)合或不聯(lián)合雷莫蘆單抗作為二線藥物是晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但預(yù)后仍然較差，中位生存期約為1年[4]。

免疫治療藥物的出現(xiàn)和進(jìn)展為胃癌患者帶來了顯著的生存獲益，并且日益挑戰(zhàn)化療和靶向藥物的治療模式。這些突破為免疫治療鋪平了道路，特別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑。最近，用單克隆抗體阻斷免疫檢查點(diǎn)分子治療惡性腫瘤的策略已經(jīng)被證實是有用的，程序性死亡受體-1(programmed death-1，PD-1)屬于CD28家族的蛋白質(zhì)，是一種在活化T細(xì)胞表面表達(dá)的負(fù)性共刺激受體。PD-1及其配體PD-L1/PD-L2在腫瘤細(xì)胞中的結(jié)合可以抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃離免疫監(jiān)視，因此阻斷這種作用即可恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性[5]。在進(jìn)展期胃癌(advanced gastric cancer，AGC)中，那武利尤單抗(nivolumab)作為一種針對PD-1的全人源免疫球蛋白單克隆抗體，已經(jīng)在日本被批準(zhǔn)為AGC的治療方法[6]。臨床試驗多使用免疫腫瘤學(xué)單一療法或聯(lián)合免疫化療來改善胃癌患者的總體生存時間和客觀反應(yīng)率。本文將討論胃癌免疫療法的現(xiàn)狀，包括關(guān)鍵的臨床試驗以及未來展望。根據(jù)初步證據(jù)，我們相信免疫療法可以在胃癌的發(fā)展過程中產(chǎn)生積極影響，并改善胃癌亞組患者的預(yù)后。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

腫瘤細(xì)胞通過抗原缺失及抗原調(diào)變、腫瘤細(xì)胞的“漏逸”、MHC-I類分子表達(dá)低下、腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制、缺乏共刺激信號及腫瘤細(xì)胞抗凋亡等機(jī)制逃避宿主的免疫反應(yīng)。其中，通過免疫抑制檢查點(diǎn)介導(dǎo)的共抑制信號通路在腫瘤的免疫抑制中發(fā)揮重要作用。程序性死亡受體-1(PD-1)/程序化死亡配體-1(PD-L1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)是兩個可靶向免疫檢查點(diǎn)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)被開發(fā)用于阻斷配體和檢查點(diǎn)受體的結(jié)合，并重新激活人體細(xì)胞免疫應(yīng)答。

1.1 PD-1/PD-L1抑制劑

PD-1是一種負(fù)性共刺激免疫分子，在T細(xì)胞、B細(xì)胞和骨髓細(xì)胞表面以單體形式表達(dá)。PD-L1是PD-1的配體，在抗原提呈細(xì)胞(antigen-presenting cell, APC)和多種腫瘤細(xì)胞上都有表達(dá)。它結(jié)合PD-1激活免疫抑制信號通路，導(dǎo)致T細(xì)胞功能受到抑制，介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸[7]。因此，PD-1/PD-L1抑制劑可以通過阻斷PD-1/PD-L1相互作用，增強(qiáng)對腫瘤的免疫應(yīng)答。不僅限于胃癌，PD-1還是多種惡性腫瘤的潛在靶點(diǎn)，并且正在開發(fā)靶向藥物，其中一些已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，例如：派姆單抗(pembrolizumab)，阿替利珠單抗(atezolizumab)，那武利尤單抗(nivolumab)。派姆單抗已被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌[8]。在一項全球隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照的3期試驗CheckMate577中，在接受那武利尤單抗治療的532例患者當(dāng)中，中位無病生存期為22.4個月(95%CI16.6～34.0)，而接受安慰劑的262例患者為11.0個月(95%CI8.3～14.3)，疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險比為0.69(96.4%CI0.56～0.86;P<0.001)，由于與活性藥物或安慰劑相關(guān)的不良事件，那武利尤單抗組9%的患者和安慰劑組3%的患者終止了試驗方案。在接受新輔助放化療的食管或胃食管接頭癌患者中，接受納武單抗輔助治療的患者的無病生存期明顯長于接受安慰劑的患者[9]。2017年，另一項關(guān)于納武單抗(ATTRACTION-2)的Ⅲ期試驗顯示，與安慰劑相比，作為AGC患者的三線或后期治療，OS有所改善(5.26月vs4.14月;HR=0.63;P<0.0001)，與那武利尤單抗的1年期，2年期和3年期OS率(27.3%，10.6%和5.6%)高于安慰劑(11.6%，3.2%和1.9%)。與安慰劑相比，那武利尤單抗也與PFS(1.61月vs1.45月;HR=0.60;P<0.0001)，ORR(11.2%vs0%;P<0.0001)，疾病控制率(40.3%vs25%;P=0.0036) 的改善有關(guān)。43%的那武利尤單抗患者報告了各個級別的治療相關(guān)不良事件(treatment-related-adverse-events，TRAEs)。歸因于研究治療的死亡發(fā)生在1%的那武利尤單抗患者(急性肝炎，心臟驟停，勞力性呼吸困難和肺炎)中。大多數(shù)患者在開始使用那武利尤單抗后3個月內(nèi)經(jīng)歷了第一次TRAEs[10]。

一項Ⅱ期臨床試驗(KENOTE-059)的隊列評估了派姆單抗作為AGC患者三線或后期治療的安全性和有效性。全人群ORR為11.6%(95%CI8.0～16.1),此研究促使FDA批準(zhǔn)派姆單抗用于PD-L1陽性AGC作為伴隨診斷測定。mPFS為2.0個月(95%CI2.0～2.1)，6個月PFS率為14.1%(95%CI10.1～19.7)。mOS為5.6個月(95%CI4.3～6.9)，6個月OS率為46.5%(95%CI40.2～52.6)。KEYNOTE-059中派姆單抗的安全性與POTION-2中的那武利尤單抗相當(dāng)，在60%的患者中觀察到各級別的TRAEs，18%的患者具有3級或更嚴(yán)重的TRAEs[11]。而遺憾的是，一項關(guān)于派姆單抗作為二線治療(KENOTE-061)的Ⅲ期試驗中，在與紫杉醇和PD-L1 CPS≥1的AGC患者中的比較中，派姆單抗沒有顯著延長mOS(9.1月vs8.3月;HR=0.82)[12]。

阿替利珠單抗(avelumab)是一種針對PD-L1的人IgG1單克隆抗體(JAVELIN 300)，與研究人員選擇的化療(如紫杉醇或伊立替康)作為AGC患者的三線治療相比，一項全球Ⅲ期試驗未能顯示出生存獲益，OS(4.6月vs5.0月;HR=1.1;P=0.81)。其臨床效果還有待進(jìn)一步的臨床試驗驗證[13]。

此外，卡瑞利珠單抗(camrelizumab)于2019年5月29日在中國推出，是一種人源化抗程序化細(xì)胞死亡-1(PD-1)抗體。它用于治療復(fù)雜或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，至少采用二線化療。2020年3月4日，卡瑞利珠單抗在中國被批準(zhǔn)為治療晚期肝細(xì)胞肝癌的二線藥物。目前，卡瑞利珠單抗正在對肝癌、胃癌、食道癌、肺癌等晚期實體瘤進(jìn)行臨床研究，均已顯示出臨床療效[14]。

1.2 Anti-CTLA-4抗原

PD-1阻斷的臨床獲益可以通過與CTLA-4抑制聯(lián)合使用來改善。CTLA-4與抗原提呈細(xì)胞表面的B7結(jié)合，并阻止其與CD4+T細(xì)胞上的共刺激CD28受體結(jié)合。因此，CTLA-4剝奪了T細(xì)胞CD28的共刺激信號，削弱其殺死癌細(xì)胞的能力。Anti-CTLA-4抗體特異性地與CTLA-4結(jié)合，并從抑制中釋放T細(xì)胞。CTLA-4陽性與PD-L1表達(dá)和高腫瘤浸潤C(jī)D8+T細(xì)胞相關(guān)。因此，CTLA-4和PD-L1的陽性率是與GC患者生存率提高相關(guān)的獨(dú)立因素。目前主要的抗CTLA-4抗體包括伊匹單抗(ipilimumab)和曲美木單抗(tremelimumab)。

在一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究(CheckMate-032)中，伊匹單抗單藥治療(3 mg/kg)晚期胃癌患者的ORR為14%[15]?？上У氖?，在Ⅱ期臨床試驗(NCT01585987)中，伊匹單抗僅作為一線化療后的維持療法，對晚期GC/GEJC患者并沒有顯著的生存益處。這表明未來需要生物標(biāo)志物等指標(biāo)來確定哪些患者可以從伊匹單抗中受益。

目前又發(fā)現(xiàn)一種單價雙特異性抗體，可抑制PD-1途徑，并提供調(diào)節(jié)的CTLA-4抑制，有利于對PD-1陽性T細(xì)胞的增強(qiáng)阻斷。MEDI5752代表了一種新型免疫療法，旨在將CTLA-4抑制引導(dǎo)至PD-1陽性T細(xì)胞，具有分化活性的潛力，這種分子代表了癌癥免疫療法的合理設(shè)計又向前邁出新的一步[16]。本文所涉及到的有免疫抑制劑參與的胃癌各項臨床試驗見表1。

表1 參與胃癌治療臨床試驗的免疫抑制劑

2 免疫治療結(jié)合其他胃癌治療方式

2.1 免疫治療結(jié)合化療

為了評估胃、胃食管連接和食管腺癌中基于程序性細(xì)胞死亡PD-1抑制劑的療法。我們報告了那武利尤單抗加化療與單獨(dú)化療的初步結(jié)果。在多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的3期試驗(CheckMate649)中，患者通過交互式網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)技術(shù)(6個區(qū)塊大小)隨機(jī)分配(1∶1∶1)到那武利尤單抗(360 mg每3周或240 mg每2周)加化療(卡培他濱和奧沙利鉑每3周或亞葉酸鈣，氟尿嘧啶和奧沙利鉑每2周)，那武利尤單抗加伊匹單抗，或單獨(dú)化療。在評估合格的2 687名患者中，我們同時隨機(jī)分配了1 581名患者接受治療(那武利尤單抗加化療[n=789，50%]或單獨(dú)化療[n=792，50%])。那武利尤單抗加化療的OS中位隨訪時間為13.1個月(IQR 6.7～19.1)，單獨(dú)化療的中位隨訪時間為11.1個月(IQR 5.8～16.1)。與PD-L1 CPS為5次或以上(最低隨訪12.1個月)的患者相比，那武利尤單抗加化療可顯著改善OS(HR=0.71; [98.4%CI0.59～0.86];P<0.0001)和PFS(HR=0.68;[98%CI0.56～0.81];P<0.0001)。那武利尤單抗是第一種在既往未經(jīng)治療的晚期胃癌、胃食管連接處或食管腺癌患者中，聯(lián)合化療與單獨(dú)化療相比，表現(xiàn)出優(yōu)越的OS、PFS益處和可接受的安全性的PD-1抑制劑。那武利尤單抗加化療代表了這些患者一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)[17]。2021年中國胃癌診療臨床指南中推薦，對于PD-L1 CPS≥5患者，推薦化療(FOLFOX/XELOX)聯(lián)合那武利尤單抗(證據(jù)Ia),對于PD-L1 CPS≥1患者，可推薦彭布珠單抗單藥治療[18]。

最近，報告了一項Ⅲ期研究(KEYNOTE-062)的結(jié)果，該研究比較了PD-L1 CPS≥1和CPS ≥10 AGC患者的一線派姆單抗單藥治療或派姆單抗加化療與化療的療效。在CPS≥1患者中，派姆單抗不劣于OS化療(中位10.6月vs11.1月;HR=0.91; 99.2%CI0.69～1.18)，與化療相比，mPFS相對較短(2.0月vs6.4月)且ORR較低(15%vs37%)。OS曲線顯示出化療的早期有利趨勢。同時，在長期隨訪中，支持派姆單抗的分離持續(xù)，與CPS≥1患者的KEYNOTE-061中的12和24個月OS率相似，分別為46.9%和26.5%，而化療為45.6%和19.2%。與化療相比，派姆單抗患者PFS/ORR的差異與長期OS獲益之間的差異可部分解釋為免疫檢查點(diǎn)抑制劑可增強(qiáng)對后續(xù)化療的抗腫瘤反應(yīng)[19]。

在胃癌中，Ⅲ期試驗WATCHION-5(NCT03006705)正在進(jìn)行中，以研究標(biāo)準(zhǔn)輔助化療與S-1或卡培他濱加奧沙利鉑聯(lián)合那武利尤單抗治療D2或更廣泛淋巴結(jié)切除術(shù)后病理性Ⅲ期胃癌(包括食管胃連接癌)患者[20]。

2.2 免疫治療結(jié)合靶向治療

免疫聯(lián)合靶向治療是目前多種腫瘤的研究熱點(diǎn)。對于晚期胃癌，抗HER-2單克隆抗體和VEGF/VEGFR抑制劑是聯(lián)合免疫治療的兩種主要選擇。

2.2.1 結(jié)合anti-HER-2治療

人表皮生長因子受體2(HER-2)是一種I型跨膜185 kDa蛋白。HER-2在多種正常組織類型和癌細(xì)胞中表達(dá)。HER-2與細(xì)胞增殖、分化和遷移有關(guān)[21]。HER-2的過表達(dá)已經(jīng)在許多癌癥中觀察到，包括乳腺癌和胃癌。在過去十年中，基于曲妥珠單抗的化療策略仍然是晚期HER-2陽性胃癌的一線治療標(biāo)準(zhǔn)?；谇字閱慰怪委熚赴┰囼?，曲妥珠單抗聯(lián)合順鉑和氟嘧啶全身化療作為主要治療方式，被確立為晚期HER-2陽性胃癌的一線治療方案[22]。

曲妥珠單抗-德魯替康(trastuzumab-deruxtecan，T-DXd)是一種抗體-藥物偶聯(lián)物，由抗HER-2抗體、可切割的四肽基連接物和細(xì)胞毒性拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑組成。與標(biāo)準(zhǔn)化療(伊立替康或紫杉醇)相比，T-DXd在三線或后期治療HER-2陽性胃癌中顯示出生存獲益[23]。同時，T-DXd增強(qiáng)了抗腫瘤免疫力，正如樹突狀細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)那樣，其增強(qiáng)了小鼠模型中腫瘤細(xì)胞上MHC-I類的表達(dá)[24]。與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合目前正在Ⅰ/Ⅱ期試驗(NCT04379596)中進(jìn)行研究。一項在老年HER-2陽性晚期胃癌患者中的研究顯示，T-DXd聯(lián)合替吉奧具有良好的抗腫瘤作用，可下調(diào)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)含量，延長生存期，且毒副反應(yīng)少[25]。

瑪格妥昔單抗(margetuximab)是一種抗HER-2抗體，與曲妥珠單抗類似，但其Fc區(qū)域優(yōu)化以更好地結(jié)合到Fc受體。一項關(guān)于瑪格妥昔單抗加派姆單抗的Ⅱ期試驗顯示，在既往治療過的HER-2陽性胃食管腺癌患者的晚期治療中，瑪格妥昔單抗加派姆單抗在PD-L1陽性亞組的ORR為44% (11/25)，mFPS為4.8個月，mOS為20.5個月[26]。

2.2.2 結(jié)合VEGF/VEGFR抑制劑

先前的一項體內(nèi)研究報道，用抗VEGF抗體或具有廣泛多激酶抑制譜的VEGF酪氨酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor，TKI)，選擇性抑制VEGF途徑可有效控制腫瘤生長并抑制免疫抑制細(xì)胞(如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages，TAM)和骨髓來源的抑制細(xì)胞)的浸潤，同時增加成熟的樹突狀細(xì)胞分?jǐn)?shù)。因此，PD-1阻斷與VEGF抑制劑聯(lián)合使用可以增強(qiáng)抗腫瘤活性[27]。

阿帕替尼是一種抗血管生成藥物，僅在一小部分晚期胃癌(GC)患者中顯示出有益作用。鑒于免疫療法最近取得的成功，阿帕替尼與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用可提供持續(xù)有效的抗腫瘤反應(yīng)。給予免疫功能正常的小鼠皮下生長的胃癌荷瘤(MFC)聯(lián)合阿帕替尼和抗PD-L1抗體治療。阿帕替尼和PD-L1阻斷聯(lián)合治療協(xié)同延緩了含MFC免疫功能性小鼠的腫瘤生長，提高了存活率[28]。

雷莫蘆單抗(ramucirumab)是一種抗VEGFR2抗體，在GC中顯示出療效，但獲益有限，部分原因是間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子(MET)介導(dǎo)的耐藥性。其他VEGF靶向藥物，如TKI，如雷戈非尼和卡博桑替尼，在早期試驗中也顯示出適度的單藥活性。在幾項Ⅰ/Ⅱ期試驗中，當(dāng)使用抗血管生成劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑(如PD-1/PD-L1抑制劑)雙重阻斷組合治療時，難治性GC/GEJC患者已被證明具有良好的臨床活性[29]。事實上，那武利尤單抗加雷莫蘆單抗，派姆單抗加雷莫蘆單抗，那武利尤單抗聯(lián)合紫杉醇加雷莫蘆單抗的幾個Ⅰ/Ⅱ期試驗顯示對AGC患者都有不錯的療效。最近，抗PD-1抗體與靶向VEGF受體和其他受體酪氨酸激酶如瑞格非尼(regorafenib)或樂伐非尼(lenvatinib)的多種抑制劑的組合也顯示出AGC患者良好的療效。雷戈非尼加納武單抗的Ib期試驗顯示，AGC患者的ORR為44%，mPFS為5.6個月[30]。

2.3 結(jié)合放療

放療直接破壞和殺死腫瘤細(xì)胞并向免疫系統(tǒng)釋放新抗原。然而，放療可上調(diào)PD-L1的表達(dá)水平，從而通過誘導(dǎo)免疫抑制抵消放療的益處。在放療中加入PD-1阻斷劑可以抵消腫瘤細(xì)胞的對抗作用，因此具有協(xié)同作用。在MFC小鼠模型中，放射治療后未觀察到明顯的腫瘤消退。進(jìn)一步的研究表明Sting蛋白表達(dá)，樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞的浸潤以及腫瘤組織中PD-1/PD-L1表達(dá)的顯著增加。而且，輻射處理激活了T細(xì)胞并增強(qiáng)了抗PD1抗體對MFC腫瘤的治療效果。數(shù)據(jù)表明，盡管MFC腫瘤對放射治療不敏感，但放射后腫瘤微環(huán)境仍可引發(fā)[31]。放射療法與免疫療法的結(jié)合可以大大提高對放射療法不敏感的腫瘤模型的抗腫瘤活性。

3 結(jié)語與展望

盡管使用了化療和生物制劑等標(biāo)準(zhǔn)療法，進(jìn)展期胃癌的預(yù)后仍然極差。而免疫治療藥物為胃癌患者帶來了顯著的生存獲益，并且日益挑戰(zhàn)現(xiàn)有的治療模式。其中，以PD-1/PD-L1抑制劑和Anti-CTLA-4抗原為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期胃癌治療中取得了突破性進(jìn)展，尤其是在與化療、靶向治療及放射治療的聯(lián)合治療方案中更是體現(xiàn)出顯著的生存獲益。盡管如此，在晚期胃癌的免疫治療中仍然面臨一些困難亟待解決。例如目前尚不清楚如何選擇nivolumab或其它可用的治療方法如伊立替康或三氟尿苷/替吡拉西作為AGC的三線或更晚的治療。對于聯(lián)合治療中ICIs藥物的使用順序、最佳劑量選擇仍然處于探索階段，其在晚期胃癌治療中的最大獲益有待于進(jìn)一步研究。因此，有必要探索更多具有預(yù)測價值的生物標(biāo)志物來評估不同階段對ICIs治療可能有良好反應(yīng)的胃癌患者。不僅如此，免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(TRAEs)在臨床實驗開展及臨床治療中的“瓶頸”問題尚需更為嚴(yán)格的界定并積極探索相應(yīng)的解決方案。此外，關(guān)于腫瘤微環(huán)境對免疫治療的調(diào)節(jié)作用以及如何通過改變腫瘤微環(huán)境促進(jìn)免疫治療效果對于增加臨床獲益至關(guān)重要。其中，PD-L1表達(dá)、MSI表型、EBV狀態(tài)作為重要的預(yù)測性生物標(biāo)志物必須在前瞻性研究中加以改進(jìn)和驗證。重要的是，根據(jù)分子分類評估免疫治療的臨床反應(yīng)，以改進(jìn)晚期胃癌個性化管理。