內(nèi)鏡透明帽輔助黏膜切除術(shù)與內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的對照研究

劉金燕，項英，袁穎，王振宇，王亞楠，呂瑛，王雷，徐桂芳

【提要】目的 比較內(nèi)鏡下透明帽輔助黏膜切除術(shù)(EMR-C)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)治療Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效，并探究Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素。方法 收集2006年11月至2022年5月南京市鼓樓醫(yī)院確診為Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病例，根據(jù)手術(shù)方式分為EMR-C組和ESD組，比較兩組的療效；分析Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素。結(jié)果 患者的平均年齡(52.2±10.8)歲，腫瘤直徑中位值0.5 cm(IQR 0.3～0.9 cm)。14例行EMR-C治療，63例行ESD治療，兩組患者基線資料無統(tǒng)計學差異。EMR-C組手術(shù)切除時間明顯較ESD組短，住院總費用也較ESD組低(P均<0.01)。單因素分析顯示Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)與腫瘤個數(shù)相關(guān) (P<0.05)。多因素COX回歸顯示腫瘤個數(shù)[多發(fā) vs 單發(fā)，HR(95% CI):5.468(1.892-15.808)，P=0.002]是影響Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)的獨立因素。結(jié)論 直徑較小、局限于黏膜層和黏膜下層、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，EMR-C治療較ESD治療更具優(yōu)勢；腫瘤個數(shù)是Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)的獨立影響因素。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms, NENs)是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的罕見腫瘤，其中以消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm, GEP-NEN)最常見，約占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的2/3[1-2]。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastric neuroendocrine neoplasms, GNENs)約占消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的8.7%[3]。Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤約占胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的70%～80%[4]。內(nèi)鏡治療是Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的主要治療方式，內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)和改良的內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection, EMR)的腫瘤完全切除率為85%～100%，比內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)完全切除率高達10%[2, 5-7]。透明帽輔助的內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR-C)屬于改良的內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)，通過將病變吸入透明帽內(nèi)，從而進行病變黏膜切除，方法簡便、高效[3]。目前缺乏ESD和EMR-C在治療Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效和費用對比，本文旨在對比兩種不同手術(shù)方式的安全性、短期和長期療效，并探究Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)的影響因素。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集2006年11月至2022年5月南京市鼓樓醫(yī)院收治和確診為Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病例。納入標準:①經(jīng)我院術(shù)后病理為Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者；②有完整臨床檢查和病例資料。最終納入77例Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，所有患者及家屬均知情同意。

1.2 手術(shù)方法

(1)EMR-C：病變周圍黏膜下注射腎上腺素+美藍+生理鹽水注射液，將病灶基底部抬起，在內(nèi)鏡前端安裝透明帽，將圈套器嵌入透明帽的內(nèi)槽中，用負壓將病灶吸入透明帽內(nèi)，收緊圈套鋼絲，通以高頻電流，切下病變后經(jīng)電凝或鈦夾止血。見圖1。

圖1 胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤EMR-C治療操作過程 A：胃體后壁可見一隆起性病變，大小約1.0 cm×1.2 cm； B：將病變吸引至透明帽中，松開圈套器推至病變基底部收緊，通以高頻電流切除病變； C：用鈦夾夾閉創(chuàng)面

(2)ESD：Q26OJ內(nèi)鏡前端安裝透明帽，先用DUAL刀在距腫瘤邊界3～5 mm標記病變范圍，用注射針沿標記點外側(cè)注入生理鹽水+美藍+腎上腺素混合液，使黏膜抬舉良好，使用DUAL刀沿標記點外側(cè)作一環(huán)周切口，然后逐步剝離黏膜下層，直至完整剝離病變，熱止血鉗處理創(chuàng)面小血管，必要時鈦夾夾閉止血。見圖2。

圖2 胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤ESD治療操作過程 A：胃體小彎側(cè)發(fā)現(xiàn)一黏膜下隆起，大小約0.3 cm×0.4 cm； B：用DUAL刀在距腫瘤邊界3～5 mm標記病變范圍； C：用DUAL刀沿標記點外側(cè)作一環(huán)周切口； D：用DUAL刀逐步剝離黏膜下層； E：剝離后創(chuàng)面； F：切除后標本

1.3 隨訪

通過門診或電話隨訪患者的生存、復(fù)發(fā)等情況。隨訪起點為GNENs患者手術(shù)治療結(jié)束的時間，末次隨訪時間為 2022年5月。無復(fù)發(fā)生存期(recurrence free survival，RFS)，其定義為經(jīng)過治療后，獲得完全緩解到出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者隨訪截止的時間。

1.4 數(shù)據(jù)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

77例Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的平均年齡(52.2±10.8)歲，其中男性27例，女性50例。按照WHO 2019分級與分類標準，G1有67例，占87.0%，而G2僅有10例，占13.0%。腫瘤中位直徑0.5 cm(IQR 0.3～0.9 cm)。63例腫瘤多位于胃體(81.8%)。66.2%腫瘤常表現(xiàn)為多發(fā)。僅有14例患者存在腫瘤黏膜表面凹陷，占18.2%。腫瘤浸潤深度通常局限于黏膜層和黏膜下層，累及黏膜層有48例(62.3%)，累及黏膜下層有29例(37.7%)。77例患者中有14例(18.2%)行EMR-C治療，63例(81.8%)行ESD治療。

2.2 不同內(nèi)鏡切除方式患者基線資料對比

77例Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者按內(nèi)鏡切除方式不同分為EMR-C組(14例)，ESD組(63例),兩組基線資料比較無統(tǒng)計學差異，見表1。

表1 不同內(nèi)鏡切除方式患者基線資料對比 [n(%)]

2.3 不同手術(shù)方式治療療效比較

EMR-C組中位切除時間為6.0 min(IQR 3.0～8.8 min)，而ESD組中位切除時間為40.0 min(IQR 25.0～71.0 min)，組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。EMR-C組完整切除率為85.7%，ESD組完整切除率為84.1%。EMR-C組有1例出現(xiàn)術(shù)后出血；ESD組有1例患者出現(xiàn)術(shù)后穿孔，7例患者出現(xiàn)術(shù)后發(fā)熱。EMR-C組住院中位時間為5.5 d(IQR 4.3～7.8 d)，ESD組住院中位時間為5.0 d(IQR 5.0～7.0 d)。EMR-C組住院總費用中位值為10 177.3元(IQR 8 002.1～11 359.4元)，ESD組住院總費用中位值為18 048.1元(IQR 15 574.0～21 035.8元)，其差異有明顯統(tǒng)計學意義(P<0.001)。EMR-C組患者有1例因呼吸衰竭發(fā)生死亡；ESD組患者有2例發(fā)生死亡，1例死于原發(fā)病肝臟轉(zhuǎn)移，1例死于急性腦梗。見表2。EMR-C與ESD在腫瘤復(fù)發(fā)方面未見明顯差異(圖3A，P>0.05)。

表2 不同內(nèi)鏡切除方式Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的短期及長期療效對比 [n(%)]

圖3 胃神經(jīng)分泌腫瘤生存曲線圖 A：手術(shù)方式與患者RFS相關(guān)的生存曲線圖；B：腫瘤個數(shù)與患者RFS相關(guān)的生存曲線圖

2.4 影響Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)危險因素分析

單因素COX分析顯示Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)與腫瘤個數(shù)相關(guān) (P<0.05，表3)，而年齡、性別、病理分級、腫瘤直徑、腫瘤部位、多部位累及、浸潤深度、切緣、腫瘤黏膜有無凹陷、手術(shù)方式對腫瘤復(fù)發(fā)無影響(P>0.05，表3)。將P<0.1的指標納入多因素COX回歸顯示腫瘤個數(shù)[多發(fā)vs單發(fā)，HR(95%CI):5.468(1.892～15.808)，P=0.002]是影響Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)的獨立因素。多發(fā)較單發(fā)更易復(fù)發(fā)，差異有明顯的統(tǒng)計學意義(圖3B，P<0.01)。

表3 影響77例Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者RFS的Cox單因素和多因素分析

3 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)是一類起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的罕見的、生長緩慢腫瘤。國內(nèi)外報道可能是由于內(nèi)窺鏡的普及、質(zhì)子泵抑制劑的廣泛使用、生活方式的改變、臨床醫(yī)生對該病認知的提高等因素，近年來該病的發(fā)生率明顯升高[8-9]。胃腸道是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最常發(fā)生的部位，約占全部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的55%～70%[10]。胃是消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤好發(fā)部位之一，胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤約占所有消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的5.6%～23%，但不到所有胃腫瘤的1%[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)我們治療的77例I型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤年齡較輕，平均年齡為52.2歲，女性多見，87.0%胃G1，81.8%位于胃體，66.2%腫瘤為多發(fā)。

根據(jù)歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學會(ENETs)2016版指南、WHO第5版指南將分化良好的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最為常見，占所有胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的70%～80%，主要是由萎縮性胃炎導致胃酸缺乏，進而引起高胃泌素血癥[11, 13-19]。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤根據(jù)其分型、病理分級、腫瘤大小、浸潤深度、腫瘤個數(shù)、是否脈管浸潤而選擇不同的治療方案，盡管多個共識及研究均建議對于<1 cm、且浸潤深度局限于黏膜層及黏膜下層的Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤推薦隨訪觀察[20-21]；而2020年胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治專家共識建議對于病灶最大徑≤1 cm、無淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移、局限于黏膜層和黏膜下層的Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤推薦內(nèi)鏡治療；可見隨著近年來內(nèi)鏡治療技術(shù)的進步，內(nèi)鏡治療變的更加積極，息肉切除術(shù)、EMR、改良后的EMR、ESD應(yīng)用得越發(fā)普及[4, 11, 22-23]。

內(nèi)鏡治療I型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有一定優(yōu)勢。ESD/EMR較外科手術(shù)具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、保留了消化道正常解剖和生理功能等優(yōu)勢。EMR多應(yīng)用于腫瘤直徑較小的消化道病變，而隨著腫瘤直徑的增大，ESD較EMR更能提高腫瘤完整切除率、降低切緣陽性率[23-26]。有文獻報道，相比于傳統(tǒng)的EMR，改良的EMR更能降低局部殘留風險[27-28]。內(nèi)鏡下透明帽輔助黏膜切除術(shù)(EMR-C)就屬于EMR的改良技術(shù)，賀德志等研究發(fā)現(xiàn)在治療較小胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面，EMR-C較ESD手術(shù)時間更短，平均住院費用更少，并發(fā)癥總發(fā)生率相近[3]。在本研究中，EMR-C在治療Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面，在手術(shù)切除時間、住院總費用方面較ESD仍然存在著明顯的優(yōu)勢，ESD平均時間40 min，而EMR-C僅有6 min，平均節(jié)省34 min。而在住院費用方面，EMR-C更具有優(yōu)勢，其費用僅為ESD費用的56.4%。而兩種手術(shù)方式在短期治療效果方面表現(xiàn)一致，完整切除率相當。術(shù)后并發(fā)癥出血、穿孔和發(fā)熱等發(fā)生率均較低，兩組沒有顯著差異。在長期療效方面，兩組治療患者在中位隨訪49月，兩組1年和3年復(fù)發(fā)率沒有差異。兩組3年無復(fù)發(fā)生存率也沒有顯著差異。因此，兩種方法在治療I型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面短期和長期療效都不錯，但是，EMR-C在縮短治療時間和降低治療費用方面更具有優(yōu)勢。

胃I型神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療后容易復(fù)發(fā)，本研究也重點探討了Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)的影響因素。既往研究報道內(nèi)鏡治療后GNENs復(fù)發(fā)率差異很大，波動于26%～52%[29-30]。本研究中EMR-C術(shù)后復(fù)發(fā)率57.1%，ESD術(shù)后復(fù)發(fā)率為36.5%，兩者之間未見統(tǒng)計學差異，且單因素和多因素COX回歸分析顯示手術(shù)方式并非Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)的獨立影響因素。而單因素及多因素分析顯示多發(fā)是Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)的獨立影響因素，在賀德至等人的研究中也提及復(fù)發(fā)病例均為多發(fā)病灶[3]。Kosmas等人研究了Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移潛能，表明S-胃泌素水平、內(nèi)外科手術(shù)方式可預(yù)測Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的復(fù)發(fā)，該研究未納入腫瘤個數(shù)這一指標；本研究中Ⅰ型患者均行內(nèi)鏡治療，缺乏內(nèi)外科對比數(shù)據(jù)，且由于時間跨度較大，缺失S-胃泌素資料，這些仍需我們進一步完善。但對于多發(fā)、復(fù)發(fā)的患者，我們?nèi)匀唤ㄗh臨床醫(yī)生應(yīng)多加關(guān)注，可推薦使用生長抑素類似物抑制腫瘤細胞增殖，防止復(fù)發(fā)。

本研究有一些局限性，首先在本研究中，腫瘤平均直徑較小，對于較大的Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤例數(shù)較少，仍需加大樣本大驗證EMR-C對于直徑較大的Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的適用性。其次，本研究納入患者例數(shù)仍偏少，尤其EMR-C數(shù)量偏少，但是，本研究兩組基線資料沒有差異，可以減少偏移，未來需要擴大樣本數(shù)量進一步驗證。最后，本研究為回顧性研究，未來也需要涉及前瞻性研究更好驗證。

綜上，對于直徑較小、局限于黏膜層和黏膜下層、無淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移的Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，ESD和EMR-C均安全有效，但相比較于ESD，EMR-C手術(shù)時間更短，住院花費更少。對于直徑較大的Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，需要收據(jù)更多的數(shù)據(jù)來分析驗證EMR-C/ESD的安全有效性。多發(fā)是Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤復(fù)發(fā)的獨立影響因素，多發(fā)的Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤更易復(fù)發(fā)，除了使用ESD/EMR-C治療，可推薦使用生長抑素類似物預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。未來，針對Ⅰ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤我們需要涉及多中心前瞻性研究進一步驗證兩種方法治療的短期和長期效果。