甲狀腺濾泡性腫瘤及合并甲狀腺乳頭狀癌患者的臨床特征分析

周力 潘鋼 彭友

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，近年來發(fā)病率不斷升高[1]。根據(jù)GLOBOCAN 2020的統(tǒng)計，全球甲狀腺癌發(fā)病率占惡性腫瘤的3.0%，在女性中占惡性腫瘤的5.1%[2]。甲狀腺濾泡性腫瘤主要包括甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid carcinoma,FTC）、惡性潛能未定的腫瘤（undetermined malignant potential,UMP）、甲狀腺濾泡性腺瘤（follicular adenomas,FA）[3]。雖然甲狀腺濾泡性腫瘤和甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma,PTC）均起源于濾泡上皮細(xì)胞，但兩者同時發(fā)生卻不多見。本文就甲狀腺濾泡性腫瘤及合并PTC患者的臨床特征進行回顧性分析，旨為甲狀腺濾泡性腫瘤的診治決策提供幫助，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧2010年1月至2021年12月在杭州市第一人民醫(yī)院接受手術(shù)治療的76例甲狀腺濾泡性腫瘤患者的臨床資料，其中18例（23.68%）患者合并PTC。進一步整理患者的臨床資料，記錄患者人口學(xué)特征資料（性別、年齡）、臨床病理學(xué)資料[PTC腫瘤大小、濾泡性腫瘤大小、是否合并橋本甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）等情況]。同時，本研究還收集患者實驗室檢查結(jié)果，包括T3、T4、游離三碘甲狀腺原氨酸（serum free triiodothyronine,FT3）、游離甲狀腺素（free thyroid hormone,FT4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）、甲狀腺球蛋白（thyroglobulin,TG）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody,TGAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidases antibody,TPOAb）?；颊卟±頇z查結(jié)果均由2位高年資病理科醫(yī)師診斷，如2位醫(yī)師診斷結(jié)果不統(tǒng)一，由第3位病理科醫(yī)師共同參與診斷。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 實驗室指標(biāo)檢測 抽取患者清晨空腹外周靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min，分離血清。TG指標(biāo)使用羅氏cobase 601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀通過電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測；T3、T4、FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb等甲狀腺功能指標(biāo)采用西門子ADVIA Centaur XP化學(xué)發(fā)光免疫分析儀通過直接化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測。所有操作均參照操作手冊采用標(biāo)準(zhǔn)化操作方法進行。

1.2.2 手術(shù)方式 參照美國甲狀腺學(xué)會的2015版分化型甲狀腺癌診治指南[4]，結(jié)合患者術(shù)前評估情況制定手術(shù)方案。若單側(cè)PTC患者合并同側(cè)濾泡性腫瘤，且腫瘤無侵犯周圍組織，則行患側(cè)腺葉+同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；若單側(cè)PTC合并對側(cè)濾泡性腫瘤，則行甲狀腺全切（近全切）+同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；若穿刺明確或影像學(xué)檢查提示側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則行側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃，范圍常規(guī)包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴb區(qū)淋巴結(jié)，Ⅰ、Ⅴa區(qū)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時加做清掃，保留副神經(jīng)、胸鎖乳突肌、頸內(nèi)動靜脈等重要結(jié)構(gòu)。全程采用精細(xì)化被膜解剖技術(shù)，常規(guī)暴露頸段喉返神經(jīng)，盡量保留其分支，避免刺激、牽拉以及電刀、超聲刀的熱損傷。盡量原位保留甲狀旁腺及血供。

1.3 觀察指標(biāo) （1）分析甲狀腺濾泡性腫瘤患者的基線資料；（2）比較3種不同類型的甲狀腺濾泡性腫瘤患者的臨床特征；（3）比較3種不同類型甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者的臨床特征；（4）比較甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者與單純甲狀腺濾泡性腫瘤患者的臨床特征；（5）分析甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC的患者手術(shù)方式及術(shù)后病理診斷。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺濾泡性腫瘤患者基線資料 76例甲狀腺濾泡性腫瘤患者中男18例，女58例；年齡（57.78±14.11）歲；FTC 30例，UMP 15例，F(xiàn)A 31例。術(shù)前，患者T3水平為（1.07±0.20）μg/L，T4水平為（83.78±16.95）μg/L，F(xiàn)T3水平為（4.64±0.61）ng/L，F(xiàn)T4水平為（16.36±2.67）ng/L；TSH水平為1.69（1.25，2.53）mU/L，TG水平為86.17（7.78，480.80）ng/ml，TGAb水平為25.25（15.00，51.25）kU/L，TPOAb 水平為 29.0（28.0，46.7） kU/L；濾泡性腫瘤直徑（23.62±12.19）mm，19例患者合并HT。

2.2 3種不同類型的甲狀腺濾泡性腫瘤患者臨床特征比較 FTC、UMP、FA患者性別、年齡、術(shù)前T3、T4、FT3、FT4、TSH水平及是否合并HT、濾泡性腫瘤直徑、是否合并PTC等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。FTC、UMP、FA患者術(shù)前TG水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩兩比較，F(xiàn)TC患者術(shù)前TG水平高于FA患者（P＜0.05），而UMP患者與FTC、FA患者比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 3種不同類型的甲狀腺濾泡性腫瘤患者臨床特征比較

2.3 3種不同類型的甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者臨床特征比較 18例甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者中男4例，女14例；年齡（50.61±17.48）歲；FTC 7例，UMP 3例，F(xiàn)A 8例；濾泡性腫瘤直徑（22.39±10.56）mm；PTC直徑3（1，18）mm。FTC合并PTC、UMP合并PTC、FA合并PTC患者性別、年齡、術(shù)前T3、T4、FT3、FT4、TSH水平及是否合并HT、濾泡性腫瘤直徑、是否合并PTC等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。FTC合并PTC、UMP合并PTC、FA合并PTC患者術(shù)前TG水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），兩兩比較，F(xiàn)TC合并PTC患者術(shù)前TG水平高于FA合并PTC患者（P＜0.05），而UMP合并PTC患者與FTC合并PTC、FA合并PTC患者比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 3種不同類型的甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者臨床特征比較

2.4 甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者與單純甲狀腺濾泡性腫瘤患者臨床特征比較 甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者與單純甲狀腺濾泡性腫瘤患者性別、年齡、術(shù)前T3、T4、FT3、FT4、TSH、TG水平及是否合并HT、濾泡性腫瘤類型比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者與單純甲狀腺濾泡性腫瘤患者臨床特征比較

2.5 甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者手術(shù)方式及術(shù)后病理診斷分析 18例甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者中4例術(shù)前考慮為甲狀腺濾泡性腫瘤而僅接受單側(cè)腺葉切除未行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，其余14例均接受PTC同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，另有2例行同側(cè)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃。18例甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者中10例為術(shù)中或術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)直徑1～2 mm的微小病灶。14例淋巴結(jié)清掃患者中，6例發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中2例發(fā)生側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。單因素分析，甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移僅與PTC大小有關(guān)（P＜0.05），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者PTC病灶較大，見表4。

表4 有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者臨床特征比較

3 討論

PTC與甲狀腺濾泡性腫瘤是甲狀腺結(jié)節(jié)的常見類型。大多數(shù)患者表現(xiàn)為無癥狀，通常表現(xiàn)為孤立、無痛、腫大的頸部腫塊。結(jié)節(jié)較大時通?？捎|摸到甲狀腺腫塊，超聲檢查有助于評估腫瘤的性質(zhì)、大小及范圍。甲狀腺濾泡性腫瘤多為單個甲狀腺結(jié)節(jié)出現(xiàn)，兩者并發(fā)比較少見。其中FTC合并PTC者更是罕見，國內(nèi)的文獻報道不多[5-8]。國外的報道中對于此類病例也很有限，多數(shù)為個案報道[9-15]。本研究通過回顧性分析本院11年的甲狀腺濾泡性腫瘤病例，合并PTC的發(fā)生率為23.68%（18/76）。而多數(shù)病例是在手術(shù)后的病理檢查中偶然發(fā)現(xiàn)PTC病灶而確診的。本文共納入了18例甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC的患者，不論FTC、UMP、FA，其合并的PTC病灶大部分為甲狀腺微小乳頭狀癌，其中有10例腫瘤直徑為1～2 mm小病灶，這與Kim等[16]的報道相符。雖然甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC少見，但臨床醫(yī)師及病理科醫(yī)師應(yīng)準(zhǔn)確評估，避免遺漏病灶。

PTC及甲狀腺濾泡性腫瘤均起源于濾泡上皮細(xì)胞，對于多種甲狀腺腫瘤共存的現(xiàn)象，不同的學(xué)者們對其發(fā)生機制提出了多種假說。有報道稱RAS突變可同時發(fā)生于濾泡型PTC與FTC[17]，提示同一種癌基因突變可驅(qū)動不同的腫瘤類型。也有觀點認(rèn)為相同的致癌因素是導(dǎo)致多瘤并存的原因[18]。腫瘤的多克隆起源的觀點在近年來被逐漸認(rèn)可，Kim等[16]報道稱甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma,MTC）、FTC以及Graves病并發(fā)PTC的概率相近，病理證實不同腫瘤病灶被正常甲狀腺組織分隔開來，多瘤并存只是一個巧合。本研究中，PTC和濾泡性腫瘤均為獨立病灶，更傾向于多瘤病灶是偶然發(fā)生的假說。此外，甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者與單純甲狀腺濾泡性腫瘤患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，似乎更支持多瘤偶發(fā)的可能。但具體機制尚不明確，有待更大樣本量的研究闡明。

本研究進一步對3種類型的甲狀腺濾泡性腫瘤的臨床特點進行了分析比較。在所有濾泡性腫瘤中，3種濾泡性腫瘤的術(shù)前TG水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義，同時在甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者中，3種濾泡性腫瘤的術(shù)前TG水平也存在統(tǒng)計學(xué)差異。進一步兩兩比較，F(xiàn)TC患者術(shù)前TG水平高于FA患者，而UMP患者與FTC、FA患者比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；FTC合并PTC患者術(shù)前TG水平高于FA合并PTC患者，而UMP合并PTC患者與FTC合并PTC、FA合并PTC患者比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。Lee等[19]對164例穿刺無法明確診斷的濾泡性腫瘤進行分析，發(fā)現(xiàn)TG與濾泡性腫瘤的良惡性具有相關(guān)性，當(dāng)TG的截斷值選定為187.5 ng/ml時，對于濾泡性腫瘤良惡性鑒別的靈敏度和特異度分別為0.548和0.901（AUC=0.748，P＜0.05）。王宗平等[20]通過對125例濾泡性腫瘤的回顧性分析，也認(rèn)為TG對于濾泡性腫瘤良惡性的鑒別具有高特異度?；谏鲜鲅芯浚瑢τ诩谞钕贋V泡性腫瘤合并PTC的患者，評估術(shù)前TG水平有助于鑒別濾泡性腫瘤的良惡性。

對于濾泡性腫瘤，因難以通過術(shù)前穿刺或術(shù)中冷凍病理檢查明確鑒別良惡性，目前最新的指南推薦至少行單側(cè)腺葉切除術(shù)，不推薦常規(guī)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃[21]。而對于濾泡性腫瘤合并PTC的患者，其處理原則應(yīng)當(dāng)遵循DTC的手術(shù)原則。對于術(shù)前明確PTC的，單側(cè)PTC合并同側(cè)濾泡性腫瘤且癌灶均局限于腺體內(nèi)的，宜采用單側(cè)腺葉及峽部切除+同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；單側(cè)PTC合并對側(cè)濾泡性腫瘤，應(yīng)當(dāng)行甲狀腺全（近全）切除+同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。本研究中共有8例患者符合上述情形，考慮到術(shù)后長期的TSH抑制治療，結(jié)合TG水平的評估，對于惡性可能低的濾泡性腫瘤，盡可能的保留部分對側(cè)腺體。而對于病理檢查偶然發(fā)現(xiàn)合并PTC的患者，往往病灶微小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，本研究中的10例患者中，僅有1例發(fā)生了中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶直徑均＜0.1 cm。因而對于此類病例，無需再次手術(shù)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，與患者充分溝通后行隨訪觀察。

本研究不足之處為回顧性分析，其中FTC 30例，UMP 15例，18例合并PTC，近10余年預(yù)后均良好，有待后續(xù)長期隨訪中進一步探究濾泡性腫瘤合并PTC的臨床特征與預(yù)后的意義。

綜上所述，甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC較為少見，其發(fā)生機制尚不明確。術(shù)前TG水平有助于鑒別PTC合并甲狀腺濾泡性腫瘤的良惡性，判斷甲狀腺濾泡性腫瘤的疾病程度。