泌尿生殖系統(tǒng)橫紋肌肉瘤的診治進(jìn)展

鄧然 楊立

橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma, RMS)屬于一類高度惡性的間葉組織腫瘤，由不同分化階段的骨骼肌細(xì)胞組成。RMS可發(fā)生在泌尿生殖系統(tǒng)的多個(gè)部位，包括常見的膀胱、前列腺、睪丸、睪丸旁，以及罕見的陰道、外陰。我國(guó)最近一項(xiàng)多中心研究顯示，泌尿生殖系統(tǒng)是RMS的第二大好發(fā)部位，男性的發(fā)病率高于女性[1]。根據(jù)細(xì)胞形態(tài)及組織結(jié)構(gòu)可將其分為4型： 胚胎型橫紋肌肉瘤(embryonal RMS, ERMS)、腺泡型橫紋肌肉瘤(alveolar RMS, ARMS)、多形性橫紋肌肉瘤(pleomorphic RMS, PRMS)及梭形細(xì)胞/硬化性橫紋肌肉瘤(spindle cells/sclerosing RMS, SRMS)。ERMS好發(fā)于青少年及兒童，多發(fā)于前列腺和膀胱，是泌尿系統(tǒng)最常見的類型。PRMS多發(fā)于中老年人，主要發(fā)生在下肢，發(fā)生在泌尿系統(tǒng)少見。SRMS是一種少見類型，多見于睪丸及睪丸旁，預(yù)后較好。本文就泌尿生殖系統(tǒng)RMS的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床提供指導(dǎo)。

一、發(fā)病機(jī)制

不同組織學(xué)亞型的RMS有著不同的基因改變。染色體異常是泌尿生殖系統(tǒng)RMS的主要發(fā)病機(jī)制，染色體t(2;13)(q35;q14)和t(1;13)(p36;q14)易位，產(chǎn)生PAX3-FOXO1和PAX7-FOXO1兩種融合基因。PAX3/7-FOXO1融合基因是RMS發(fā)生和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，是判斷患者預(yù)后及反映RMS生物學(xué)特征的重要指標(biāo)[2]。根據(jù)PAX3/7-FOXO1融合基因存在與否，可將RMS分為融合基因陰性(FN)和融合基因陽性(PF)。在ARMS中常表現(xiàn)為PF，PAX3/7-FOXO1通過與多種分子協(xié)同作用，包括間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(insulin-like growth factor 1 receptor, IGF1R)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 4(fibroblast growth factor receptor 4, FGFR4)等，以促進(jìn)腫瘤發(fā)生、侵襲和遷移，因此PAX3/7-FOXO1融合基因被認(rèn)為是ARMS的主要發(fā)病機(jī)制[3]。ERMS常表現(xiàn)為FN，染色體異常主要體現(xiàn)在染色體11p15.5區(qū)域的雜合性缺失，該區(qū)域含有VEGF、IGF2和Week1等基因。另外，在分子特征上ERMS還常表現(xiàn)為RAS、TP53、PIK3CA、FGFR4、NF1、BCOR、FBXW7等基因的點(diǎn)突變[2]。SRMS/PRMS在泌尿生殖系統(tǒng)屬于少見類型，發(fā)病機(jī)制尚無系統(tǒng)研究。但近來Whittle等[4]的研究指出，VGLL2、NCOA2基因融合可能是SRMS的致病機(jī)制。

RMS的預(yù)后與腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲密切相關(guān)，發(fā)生轉(zhuǎn)移的RMS，5年生存率不足30%[5]，因此，了解RMS的侵襲機(jī)制尤為重要。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是指腫瘤在多種因子參與下，細(xì)胞極性消失、細(xì)胞間黏附減弱、上皮免疫標(biāo)志物(E-cadherin、ZO-1)下調(diào)以及間葉標(biāo)志物(N-cadherin、Snail、Slug 等)上調(diào)，最終致使腫瘤獲得侵襲和轉(zhuǎn)移的能力[6]。EMT往往被認(rèn)為是惡性上皮腫瘤進(jìn)展、預(yù)后不良的重要原因。近年來多項(xiàng)研究表明，RMS也存在EMT，并介導(dǎo)RMS的侵襲和轉(zhuǎn)移[7-9]。鳥嘌呤核苷酸交換因子T通過上調(diào)RMS中N-cadherin、Snail、Slug、Twist、ZEB1和ZEB2等免疫標(biāo)志物的表達(dá)，下調(diào)E-cadherin的表達(dá)，誘導(dǎo)RMS的EMT，從而加速腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[9]。相反，有研究表明通過下調(diào)EMT相關(guān)分子的表達(dá)可以抑制RMS細(xì)胞的侵襲、遷移和增殖[10]。另外，彭吉風(fēng)[11]通過對(duì)比65例RMS和23例正常組織中EMT相關(guān)因子表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Snail和Slug蛋白在RMS呈高表達(dá)，N-cadherin、DSP和ZO-1呈低表達(dá)。因此，EMT可能在RMS發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移中扮演著重要角色，也為今后的靶向治療提供了方向。

二、泌尿生殖系統(tǒng)RMS的診斷

1.臨床特點(diǎn)：膀胱是泌尿生殖系統(tǒng)RMS最好發(fā)部位，絕大多數(shù)的膀胱R(shí)MS發(fā)生在4歲以內(nèi)的兒童。膀胱R(shí)MS常發(fā)生于膀胱三角區(qū)，組織學(xué)類型多為ERMS，呈葡萄狀外觀，沿著膀胱壁生長(zhǎng)，主要臨床表現(xiàn)為排尿困難、腹部包塊及血尿。成人膀胱R(shí)MS罕見且預(yù)后極差，當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重血尿時(shí)，尤其是當(dāng)可以排除出血性膀胱炎、功能障礙性排尿和尿道炎時(shí)，應(yīng)懷疑前列腺/膀胱R(shí)MS[12]。前列腺RMS通常表現(xiàn)為尿潴留、尿急、尿頻，也可能出現(xiàn)嚴(yán)重的感染或血尿。最近也有研究指出對(duì)于青年男性出現(xiàn)尿潴留或PSA水平正常的前列腺腫瘤，需要常規(guī)行MRI檢查，將RMS納入鑒別診斷[13]。睪丸及睪丸旁RMS大多起病隱匿，臨床癥狀常表現(xiàn)為單側(cè)睪丸無痛性腫大[14]。罕見的女性陰道口RMS，常表現(xiàn)為陰道口息肉樣增生，極易被誤診。

2.病理檢查：泌尿生殖系統(tǒng)RMS的大體外觀缺乏特異性，多為無包膜的灰白色、灰褐色腫物。需要注意的是，罕見的陰道RMS，大體外觀可表現(xiàn)為粉紅色的息肉樣增生物。對(duì)于在形態(tài)學(xué)上難以區(qū)分的ARMS和ERMS，可以利用FISH對(duì)融合基因PAX3-FKHR和PAX7-FKHR檢測(cè)區(qū)分[15]。RMS免疫組化檢測(cè)的標(biāo)志物眾多，其中Desmin、MyoD1、Myogenin是最具診斷特異性的3種免疫標(biāo)志物。一項(xiàng)對(duì)2 600例患者的監(jiān)測(cè)研究指出，診斷RMS至少需要Myogenin和MyoD1其中一項(xiàng)陽性結(jié)果[16]。另外Ki-67、Myoglobin、S-100、CK、SMA、Syn等，也是RMS監(jiān)測(cè)的免疫標(biāo)志物，在鑒別診斷及預(yù)后評(píng)估方面有著重要作用。最近一項(xiàng)膀胱R(shí)MS的研究指出，Ki-67的表達(dá)與是否出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，Ki-67高表達(dá)(>25%)更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示Ki-67可能是潛在的預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)[17]。近年來新的免疫標(biāo)志物的不斷發(fā)現(xiàn)，也為RMS的精準(zhǔn)診治提供了新的依據(jù)和方向。有文獻(xiàn)報(bào)道指出，CD163、CD54、GLI1、MDM2、CDK1、CCNB1等可能是RMS潛在的預(yù)后評(píng)估標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)[18-19]。這些新的免疫標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，為RMS的診治提供了新的思路。

三、治療

1.一線治療：手術(shù)達(dá)到腫瘤完整切除是外科學(xué)治療的最終目的，是提高患者生存率的重要保障。泌尿生殖系統(tǒng)的RMS發(fā)病多為兒童，且發(fā)生在膀胱/前列腺的RMS多位于骨盆腔深部，手術(shù)難度較大。目前對(duì)于前列腺/膀胱R(shí)MS的術(shù)式選擇存在一定爭(zhēng)議。國(guó)外一項(xiàng)涉及149例根治性膀胱切除術(shù)后采用尿流改道術(shù)患者的調(diào)查顯示，患者的生活質(zhì)量及滿意度較高[20]。而國(guó)內(nèi)最新專家共識(shí)指出，對(duì)于膀胱/前列腺RMS患者，盡量通過放療、化療、靶向治療等綜合治療保留膀胱，避免一期行根治性器官摘除手術(shù)[21]。陸良生等[22]在一項(xiàng)泌尿生殖系統(tǒng)RMS的回顧性研究中總結(jié)到，對(duì)于局限在前列腺或膀胱頸部的腫瘤，可僅切除腫瘤，而對(duì)于累及輸尿管或膀胱三角區(qū)的RMS，需要行根治性手術(shù)及膀胱替代術(shù)。對(duì)于睪丸RMS通常行根治性睪丸切除術(shù)，但睪丸RMS容易發(fā)生腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，是否清掃淋巴結(jié)也是目前所面臨的問題。Seitz等[14]的研究指出，對(duì)于10歲以下患者不建議行淋巴結(jié)清掃，年齡大于10歲患者清掃淋巴結(jié)有益于預(yù)后。陰道和外陰的RMS極為罕見，預(yù)后較好，不主張根治性切除，僅采用放療、化療等保守治療即可[14]。泌尿生殖系統(tǒng)RMS患者發(fā)病年齡多偏低，應(yīng)盡可能保留患者器官，以提高患者生活質(zhì)量。

放療對(duì)控制局部RMS有著重大意義，除局限性ERMS不做放療之外，其余患者均需要放療。但需要注意的是放療是導(dǎo)致下尿路功能障礙和勃起功能障礙的主要因素，所以放療劑量選擇顯得尤為重要。但到目前為止，尚未有研究證明放療的劑量與患者生存率相關(guān)。放療可能需要醫(yī)師平衡劑量和頻次，達(dá)到治療效果與后遺癥之間的平衡。最新研究指出，靶向放射治療可能有助于減少與放射治療相關(guān)的并發(fā)癥，例如外部質(zhì)子放射治療或近距離放射治療[23]。靶向放療更趨向于精準(zhǔn)治療，或許是解決目前問題的希望所在。

2.靶向治療：隨著對(duì)RMS發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，RMS的靶向治療成為了目前的研究熱點(diǎn)，也是有望進(jìn)一步提高患者生存率的突破點(diǎn)。從概念上講，上游轉(zhuǎn)錄因子PAX-FOXO1是侵襲性RMS的主要發(fā)病機(jī)制，靶向轉(zhuǎn)錄因子PAX-FOXO1比調(diào)節(jié)多個(gè)下游信號(hào)級(jí)聯(lián)和數(shù)百個(gè)靶基因更有效。然而，一直以來如何靶向作用轉(zhuǎn)錄因子，一直是困擾研究者的技術(shù)難題。最近的一項(xiàng)研究表明，針對(duì)PAX3-FOXO1的脂質(zhì)體-Protamine siRNA(LRP)顆?？梢杂行У貍鬟f到ARM細(xì)胞系，并在體外下調(diào)PAX3-FOXO1及其靶基因，導(dǎo)致ARM異種移植模型中腫瘤的發(fā)生和增殖受到抑制[24]。另外，鑒于直接作用轉(zhuǎn)錄因子的技術(shù)難題，有研究表明干擾PAX-FOXO1激活所需的蛋白，如JQ1選擇性地破壞BRD4和PAX3-FOXO1之間的相互作用，可導(dǎo)致融合基因的迅速降解和轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的減少[25-26]。

在FP的RMS中，過度表達(dá)的PAX-FOXO1激活受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases, RTKs)，包括IGF1R、ALK等。因此，對(duì)于RTKs不同受體間的聯(lián)合應(yīng)用，已在多項(xiàng)研究中展開[27-28]，如抗IGF1R的單克隆抗體R1507與ALK的選擇性抑制劑TAE684的聯(lián)合應(yīng)用，已經(jīng)在ARMS的體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)具有協(xié)調(diào)效應(yīng)[28]。

Hedgehog(Hh)、PI3K/AKT/mTOR、ac1/Cdc42-PAK信號(hào)通路等，也是目前靶向治療通路研究的熱點(diǎn)。最近也有報(bào)道指出，Hh信號(hào)通路的抑制劑GANT-61可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡，與長(zhǎng)春新堿等化療藥物以及PI3K/mTOR抑制劑聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)調(diào)作用[29]。有研究表明，抑制ac1/Cdc42-PAK信號(hào)通路可減少RMS的EMT，進(jìn)而抑制腫瘤的侵襲性[9]。另外，靶向RMS的細(xì)胞周期、免疫療法、DNA損傷途徑等，也是目前靶向治療的研究重點(diǎn)(表1)。但是，目前大多靶向治療仍處于體外實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)階段，距離成熟應(yīng)用于臨床還有一定的距離。

表1 RMS的靶向治療

四、總結(jié)與展望

RMS的臨床特征不具有特異性，臨床上往往容易誤診，本文對(duì)RMS進(jìn)行了系統(tǒng)的闡述，以期對(duì)臨床診治提供指導(dǎo)。EMT可能在RMS的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，是其靶向治療和機(jī)制研究的新方向。靶向治療是改善晚期RMS患者預(yù)后的重要手段，但是目前大多數(shù)靶向藥物還停留在理論或臨床試驗(yàn)階段，距離臨床應(yīng)用尚需進(jìn)一步的研究。