1922年：向糖尿病“主動(dòng)出擊”

趙云波

在人類與糖尿病抗?fàn)幍臍v史中，1922年是值得銘記的一年。當(dāng)年初春，一群糖尿病患者向加拿大多倫多匯聚，這支龐大的隊(duì)伍中，不少人骨瘦如柴、滿嘴酸臭味。不過，“奇跡”很快就發(fā)生了，隊(duì)伍中的很多人，甚至不少奄奄一息的人在注射了一針神奇的藥劑后，不久便恢復(fù)了活力。

在與糖尿病抗?fàn)幍穆L歷史中，人類一直處于下風(fēng)，直到神奇的藥劑——胰島素出現(xiàn)，糖尿病患者終于迎來了改變命運(yùn)的曙光。胰島素的出現(xiàn)讓人類與糖尿病的關(guān)系由“聽天由命”轉(zhuǎn)入了“主動(dòng)出擊”。

那么，糖尿病是一種怎樣的疾??？為什么幾千年來人類在其面前束手無策？100年前到底發(fā)生了什么事，讓人類與糖尿病的關(guān)系發(fā)生了重大轉(zhuǎn)折？

糖尿病是一種發(fā)病較為廣泛的慢性代謝類疾病，直接表征是血液中葡萄糖水平升高，而且往往引發(fā)各種并發(fā)癥直至危及生命。從全球范圍保守估計(jì)，約每15人中就會(huì)有一位糖尿病患者。

雖然糖尿病是現(xiàn)代人的常見慢性病，但它并非現(xiàn)代人的專屬疾病。一份約3500年前的古埃及紙莎草上就有關(guān)于糖尿病的簡(jiǎn)單記載。2000多年前，古希臘醫(yī)生阿波羅尼奧斯把一種主要癥狀為“排泄多且甜的尿液”的疾病命名為Diabetes（即糖尿病的英文）。古印度人也形成了“以尿液經(jīng)常引來螞蟻、蒼蠅判斷患有該病”的經(jīng)驗(yàn)性認(rèn)識(shí)。

在中國古代文獻(xiàn)中，也有不少關(guān)于糖尿病的記載。2000 多年前的《黃帝內(nèi)經(jīng)》在《奇病論》部分有載，“帝曰：有病口甘者，病名為何？何以得之？歧伯曰：此五氣之溢也，名曰脾癉” 。不僅講了病癥，還講了病因，歸之于“五氣之溢”。金代醫(yī)學(xué)家劉完素的《河間六書》中記載：“若飲水多而小便多者，名曰消渴。若飲食多而不甚饑，小便數(shù)而漸瘦者，名曰消中。若渴而飲水不絕，腿消瘦而小便有脂液者，名曰腎消?！痹撐墨I(xiàn)中也分析了部分病因：“況消渴者，本因飲食服館失宜，腸胃干涸，而氣液不得宣平，或耗亂精神，過違其度，或因大病，陰氣損而血液衰虛，陽氣悍而燥熱郁甚之所成也?！彼未摹逗?jiǎn)要濟(jì)眾方》也有對(duì)糖尿病病因的分析：“三消渴者，皆由久嗜咸物，恣食炙，飲酒過度。亦有年少服金石丸散，積久食熱，結(jié)于胸中，下焦虛熱，血?dú)獠荒苤剖?，熱燥甚于胃，故渴而引飲。?/p>

從以上文獻(xiàn)可以看出，古人認(rèn)為糖尿病與“久嗜咸物，恣食炙，飲酒過度”等生活習(xí)慣有關(guān)。這種認(rèn)識(shí)有一定的合理性，即便在當(dāng)代，長期攝入高碳水化合物食物、缺乏運(yùn)動(dòng)等依然是誘發(fā)糖尿病的主要原因，所以老百姓往往將這種病形象地稱為“富貴病”。按照糖尿病現(xiàn)代分類學(xué)，被稱為“富貴病”的糖尿病主要是指II型糖尿病。該病患者的身體感知血液中胰島素水平的敏感性降低，從而既無法啟動(dòng)吸收血液中多余的葡萄糖，也無法停止葡萄糖合成的機(jī)制，也就不能調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖水平。I型糖尿病主要與先天性免疫失調(diào)有關(guān)，導(dǎo)致身體不能感知血糖水平的升高，或胰腺中β細(xì)胞凋亡，從而無法啟動(dòng)胰島素生產(chǎn)。

在漫長的古代社會(huì)，盡管人們也采用了控制飲食、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)等樸素的治療方法，整體而言，古人對(duì)糖尿病的認(rèn)識(shí)非常有限。直至20世紀(jì)初，治療糖尿病的方法也沒有比幾千年前強(qiáng)多少，唯一有效果的治療方法還是饑餓療法。病情嚴(yán)重的糖尿病患者大都在多飲多尿、饑渴消瘦的折磨中死去。

從胰島素的名字可以看出，這種物質(zhì)與人體內(nèi)的臟器——胰腺有關(guān)系。古希臘人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)貼近胃和小腸的胰腺，但并不清楚這個(gè)器官起什么作用。1888年，在對(duì)消化生理進(jìn)行研究時(shí)，俄國科學(xué)家巴甫洛夫發(fā)現(xiàn)了胰臟分泌物的消化功能。1889年，斯特拉斯堡大學(xué)的馮梅林和閔可夫斯基在研究胰腺具體的消化功能時(shí)發(fā)現(xiàn)，切除胰腺的實(shí)驗(yàn)狗出現(xiàn)了多尿、尿甜（吸引了一群蒼蠅）的癥狀。他們通過定量研究，確定了胰腺與糖尿病之間的關(guān)系。1901年，美國醫(yī)生奧佩進(jìn)一步明確了胰腺中的胰島（胰腺的內(nèi)分泌部分）與糖尿病之間的因果關(guān)系。

此后，不少醫(yī)生和科學(xué)家嘗試從胰腺中直接提取胰島素。不過，因?yàn)橄倥菁?xì)胞分泌的消化酶能夠破壞胰島素，所以很難直接提取出有效成分。十幾年過去了，科學(xué)家依然沒有找到既符合安全性要求又能達(dá)到臨床療效的提取方法。

1989年，加拿大安大略省的倫敦鎮(zhèn)一座廣場(chǎng)以班廷的名字命名。1991年世界衛(wèi)生組織和國際糖尿病聯(lián)盟將11月14日定為“世界糖尿病日”，11月14日正是班廷的生日。這些榮譽(yù)都是為表彰班廷1922年在提取胰島素工作上取得的卓越成就，然而在之前，班廷還是一名與科學(xué)研究并無多大關(guān)系的普通醫(yī)生。

班廷出生于1891年，青年時(shí)代就讀于多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)院，在第一次世界大戰(zhàn)爆發(fā)后，他奔赴法國前線當(dāng)了一名軍醫(yī)。戰(zhàn)場(chǎng)上，班廷不畏炮火救下了很多受傷的戰(zhàn)士，自己也在戰(zhàn)斗中負(fù)傷，并因此獲得了軍功十字勛章。

戰(zhàn)爭(zhēng)結(jié)束后，28歲的班廷先是就職于一家兒童醫(yī)院，不久在加拿大倫敦鎮(zhèn)開了一家小診所。大概由于收入不足以養(yǎng)家糊口，他在附近的大學(xué)謀得了一份為學(xué)生講課的兼職工作。在準(zhǔn)備“胰腺功能和糖代謝”這節(jié)課時(shí)，他讀到一份關(guān)于糖尿病的科學(xué)文獻(xiàn)。通過文獻(xiàn)他了解到，胰腺通向十二指腸的導(dǎo)管會(huì)因結(jié)石堵塞引發(fā)腺泡細(xì)胞萎縮、死亡，胰島卻不受影響，也沒有引發(fā)糖尿病病癥，通過結(jié)扎導(dǎo)管也會(huì)產(chǎn)生此類現(xiàn)象。這份科學(xué)文獻(xiàn)直接激發(fā)了班廷的想象力，在他看來，這正是從胰腺中提純胰島素的合理路徑。那么，是否可以通過結(jié)扎胰腺導(dǎo)管導(dǎo)致腺泡細(xì)胞死亡，從留下的胰島細(xì)胞中提取純度較高的胰島素呢？

帶著這樣的思路和興奮的心情，在1920年11月的一天，經(jīng)朋友推薦，班廷走進(jìn)了多倫多大學(xué)生理系主任、英國生理學(xué)家麥克勞德的辦公室。麥克勞德當(dāng)時(shí)已經(jīng)名滿學(xué)術(shù)界，不僅是糖代謝的權(quán)威，而且擁有滿足班廷實(shí)驗(yàn)要求的先進(jìn)實(shí)驗(yàn)室。班廷以其熱情和執(zhí)著獲準(zhǔn)進(jìn)入這位學(xué)界大家的實(shí)驗(yàn)室開展實(shí)驗(yàn)。

1921年5月，班廷與麥克勞德21歲的學(xué)生貝斯特正式開啟提純胰島素的實(shí)驗(yàn)之旅。兩位年輕人將用于實(shí)驗(yàn)的狗分為兩組，一組實(shí)驗(yàn)狗接受胰腺導(dǎo)管結(jié)扎，待腺泡細(xì)胞死亡后從其體內(nèi)提取胰島素，另一組實(shí)驗(yàn)狗的胰腺被全部摘除。在實(shí)驗(yàn)過程中，第二組狗因胰腺被摘除，很快出現(xiàn)了血糖升高這一典型糖尿病癥狀。此時(shí)，將在第一組實(shí)驗(yàn)狗身上提取的物質(zhì)注射到已有病癥的第二組狗體內(nèi)，觀察血糖水平是否會(huì)降低。

這個(gè)實(shí)驗(yàn)過程看似簡(jiǎn)單，但對(duì)于不具備熟練的解剖技能，也不熟悉內(nèi)分泌、生物化學(xué)等學(xué)科知識(shí)的班廷和貝斯特而言，實(shí)驗(yàn)伊始就困難重重。很多狗在切除胰腺和結(jié)扎胰腺導(dǎo)管的過程中因?yàn)椴贿^關(guān)的手術(shù)而發(fā)生感染，最終死亡。也就是說，實(shí)驗(yàn)還沒有進(jìn)入實(shí)質(zhì)性的階段，實(shí)驗(yàn)對(duì)象已經(jīng)嚴(yán)重不足。為獲取足夠的實(shí)驗(yàn)對(duì)象，這兩位年輕人絞盡腦汁，大費(fèi)周章。不過，隨著經(jīng)驗(yàn)的積累和能力的提升，他們終于獲得了比較滿意的腺泡細(xì)胞死亡后的胰臟。兩人將胰臟切片，在冰凍條件下研磨成糜，在生理鹽水中浸泡，取得粗提液。

命運(yùn)并沒有辜負(fù)他們的執(zhí)著，在一只被稱為“九十二”號(hào)的糖尿病狗身上注射了他們的粗提液后，這只狗很快恢復(fù)了活力。在這只實(shí)驗(yàn)狗之前，至少已經(jīng)有91只狗在班廷的手術(shù)刀下為科學(xué)“獻(xiàn)身”。麥克勞德也很快意識(shí)到了這一成功實(shí)驗(yàn)案例的重要性。他邀請(qǐng)生物化學(xué)家克里普一起加入實(shí)驗(yàn)，課題組擴(kuò)展為四人，他們也被后人稱為“多倫多四人組”。隨后，研究團(tuán)隊(duì)改進(jìn)了實(shí)驗(yàn)方法，不必再通過結(jié)扎手術(shù)等待腺泡細(xì)胞死亡后提取胰島素，直接采用乙醇提取胰腺粗提液?？死锲盏纳锘瘜W(xué)素養(yǎng)幫助課題組進(jìn)一步提高了純度。

1922年1月，“多倫多四人組”將他們提取的胰島素首次用在一名患有糖尿病的兒童身上，取得了立竿見影的效果，之后又不斷出現(xiàn)成功的案例。不久，這一消息傳向?qū)嶒?yàn)室之外更遠(yuǎn)的地方，很快就出現(xiàn)了本文文首的奇觀：一群骨瘦如柴、奄奄一息的人從不同方向匯聚在多倫多，等待注射能讓他們恢復(fù)活力的“神奇”藥劑。

1923年，班廷與麥克勞德共同獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。當(dāng)年，班廷32歲，是諾貝爾獎(jiǎng)設(shè)立以來最年輕的生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者。從成果發(fā)布到獲得諾貝爾獎(jiǎng)僅僅一年時(shí)間，說明了胰島素的發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用于糖尿病治療在人類發(fā)展史上的重要性。加拿大為這位本國歷史上第一位獲得諾貝爾獎(jiǎng)的年輕人建立了班廷-貝斯特研究所，委任班廷為第一任所長。在1941年班廷死于空難后，貝斯特接任了所長。

關(guān)于誰在發(fā)現(xiàn)和提純胰島素中的作用更大、誰更應(yīng)該獲得諾貝爾獎(jiǎng)的問題上，班廷和麥克勞德發(fā)生了分歧。班廷認(rèn)為，他和貝斯特貢獻(xiàn)更大而不是麥克勞德，他將自己那份諾貝爾獎(jiǎng)獎(jiǎng)金的一半分給了貝斯特，麥克勞德則將獎(jiǎng)金的一半分給了克里普。

科學(xué)發(fā)現(xiàn)優(yōu)先權(quán)是科學(xué)王國的“硬通貨”，很多科學(xué)家在這點(diǎn)上寸土不讓。很多時(shí)候，這種爭(zhēng)論只是科學(xué)家捍衛(wèi)自身至高無上的科學(xué)榮譽(yù)，而無涉利益。盡管在“發(fā)現(xiàn)和提存胰島素上誰的貢獻(xiàn)更大”這個(gè)問題上，“多倫多四人組”難以達(dá)成一致，但在拯救糖尿病患者、維護(hù)人類生命健康與安全上，他們則表現(xiàn)出驚人的一致。

當(dāng)時(shí)，“多倫多四人組”實(shí)驗(yàn)室中的成果救治了不少糖尿病患者，讓很多在生死線上掙扎的病人重獲生機(jī)。然而，限于技術(shù)和工藝水平，實(shí)驗(yàn)室方法無法大批量提取胰島素，大部分患者依然處于無藥可醫(yī)的狀態(tài)。這種狀態(tài)刺痛了科學(xué)家的內(nèi)心，也激發(fā)了制藥企業(yè)的生產(chǎn)熱情?！岸鄠惗嗨娜私M”共同申請(qǐng)了專利，并以極低的價(jià)格轉(zhuǎn)讓給多倫多大學(xué)。1923年，美國制藥企業(yè)禮來公司獲得專利使用權(quán)，最先改進(jìn)工藝實(shí)現(xiàn)了胰島素注射液的批量化生產(chǎn)，該藥品以商品名“因蘇林”走向世界，惠及萬千糖尿病患者。

就在班廷、麥克勞德等人取得成功后不久，丹麥哥本哈根大學(xué)的一位諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者克羅格攜妻子前往美國旅行。他的妻子瑪麗是一名醫(yī)生，也是一名糖尿病患者，他們聽說了“多倫多四人組”的故事，感到了其中蘊(yùn)藏的巨大機(jī)會(huì)?？肆_格夫婦回到丹麥后于1923年注冊(cè)成立了諾德公司（Nordisk），生產(chǎn)出了歐洲第一批胰島素制劑，滿足了歐洲市場(chǎng)的需求。

此后，隨著生產(chǎn)工藝的進(jìn)步，胰島素產(chǎn)量不斷擴(kuò)大，越來越多的糖尿病患者開始真正獲益于“多倫多四人組”的科學(xué)成果。

雖然1922年的轉(zhuǎn)折性戰(zhàn)役讓我們打了個(gè)漂亮的翻身仗，但是人類與糖尿病之間的斗爭(zhēng)遠(yuǎn)未結(jié)束。

具備提取胰島素并應(yīng)用于臨床的能力，人類只完成了認(rèn)識(shí)胰島素的第一步。正如DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的提出者之一詹姆斯·沃森在1964年的一篇文獻(xiàn)中所講：“除非我們首先知道其結(jié)構(gòu)，否則不可能在化學(xué)水平精確描述一個(gè)分子的功能?！痹?953年沃森和克里克的論文《核酸的分子結(jié)構(gòu)》發(fā)表之前，人類還沒有進(jìn)入分子生物學(xué)時(shí)代。作為科學(xué)家的班廷、麥克勞德以及作為制藥企業(yè)的禮來、諾德都是從動(dòng)物身上提取胰島素，治療的卻是人身上患的疾病，不僅產(chǎn)量有限，而且很難避免胰島素抵抗現(xiàn)象。當(dāng)時(shí)，如何實(shí)現(xiàn)真正純化的動(dòng)物胰島素依然是一個(gè)極大的難題。

1955年，在經(jīng)過十幾年的研究之后，英國劍橋大學(xué)的生物化學(xué)家桑格終于確定了組成豬胰島素的51個(gè)氨基酸的序列，明確了這種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，為制備完全純化的胰島素打下了基礎(chǔ)，也為后來的基因制藥提供了前提條件。桑格也因此獲得1958年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

1965年，中國科學(xué)家按照天然牛胰島素的氨基酸序列和結(jié)構(gòu)，合成了人工牛胰島素。

1982年，美國基因工程技術(shù)公司基因泰克運(yùn)用重組DNA技術(shù)制備出排異性小、見效更快的人胰島素，極大地提升了臨床的安全性。

直到今天，人類與糖尿病抗?fàn)幍墓适乱廊辉诶^續(xù)。

相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示，2019年全球成人糖尿病患者人數(shù)已達(dá)4.63億（患病率為9.3%），預(yù)計(jì)到2030年全球成人糖尿病患者人數(shù)將增至5.78億。目前，糖尿病分為I型和II型，I型糖尿病患者大多是兒童；II型糖尿病患者多為成年人，而且這些患者往往有共同的特征，比如，肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)。I型糖尿病的患病原因?qū)儆谙忍煨缘模饕侨梭w自身無法產(chǎn)生胰島素。對(duì)于這類患者來說，通過注射補(bǔ)充胰島素就可以起到很好的控制血糖的作用，但是每天要多次注射并終身注射，也給患者的生活帶來一定困擾。很多II型糖尿病患者分泌胰島素的功能正常，如果發(fā)生胰島素抵抗現(xiàn)象，則意味著胰島素刺激機(jī)體細(xì)胞吸收多余葡萄糖或停止生產(chǎn)葡萄糖的功能受損，這種情況遠(yuǎn)非注射胰島素可以解決。無論針對(duì)哪種類型的糖尿病，以降低患者痛苦、提高生活質(zhì)量為目標(biāo)，科學(xué)家依然行走在探索的道路上。

在與糖尿病抗?fàn)幍臍v程中，雖然人類已經(jīng)取得了前無古人的科學(xué)成果，通過提取、合成胰島素拯救了無數(shù)生命，極大改善了患者的生活質(zhì)量，但這場(chǎng)戰(zhàn)役還沒有畫上完美的句號(hào)。