219例唇腺活檢患者病理特點與病情相關性分析

李紅霞，周雅馨，杜望磊，王鵬宇，蔡 鑫，符向輝，張 葵，朱 平，吳振彪

干燥綜合征（sj?gren's syndrome，SS）是一種以淋巴細胞增殖和進行性外分泌腺體損傷為特征的常見的彌漫性結締組織病，我國患病率為0.33%～0.77%[1]。SS分為不伴有其他結締組織病的原發(fā)性干燥綜合征（primary sj?gren's syndrome，pSS）和伴有其他結締組織病如類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）等的繼發(fā)性干燥綜合征（secondary sj?gren's syndrome，sSS）。SS可出現多系統(tǒng)受累，除了表現為口干、眼干外，還可出現白細胞下降、血小板下降、間質性肺炎、腎小管酸中毒、神經系統(tǒng)受累、關節(jié)炎、肌炎等，有5%～10%的患者可發(fā)展為淋巴瘤[2]。SS的病例分析以回顧性分析多見，且以住院患者為主，本研究收集了空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院（西京醫(yī)院）臨床免疫科門診行唇腺活檢患者的臨床資料，分析其唇腺病理特點與臨床特征、診斷的相關性，為更好的了解SS的唇腺病理特征及其在SS診斷終點價值提供數據。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2020年6月—2021年2月在西京醫(yī)院臨床免疫科門診行唇腺活檢219例患者的臨床資料，包括患者的一般資料、臨床表現、化驗檢查、唇腺病理。其中15例（6.8%）來自病房住院患者，其余均為門診患者。女193例，男26例，年齡21～91歲，平均（51.8±14.5）歲。其中pSS組117例，sSS組17例，非SS組85例。pSS患者中，女109例，男8例，年齡23～85歲，平均（51.1±14.2）歲，其中23～45歲45例（38.5%），45～65歲54例（46.2%），65～85歲18例（15.4%），所有患者均化驗了ANA及ENA譜。sSS患者共17例，女16例，男性1例，其中RA繼發(fā)SS 13例，SLE繼發(fā)SS 2例，SSc繼發(fā)SS 1例，大動脈炎繼發(fā)SS 1例，所有患者均化驗了ANA及ENA譜。非SS患者85例，27例結締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）患者和58例非CTD，81例化驗了ANA及ENA譜。

1.2 標準 SS診斷采用2016年美國風濕病學會（ACR）/歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）制定的pSS分類標準和排除標準[3]。有10例患者，其中8例抗核抗體（anti-nuclear antibody，ANA）滴度大于1:1 000，抗干燥綜合征A（anti-sj?gren's syndrome A，SSA）抗體陰性且唇腺活檢有淋巴細胞浸潤灶，但灶性指數（focus score，FS）未達到1，結合患者比較明顯的臨床表現，如腮腺腫大、猖獗齒或明顯的淚液和唾液流率異常等，除外其他結締組織病，臨床診斷為pSS。唇腺活檢、Schirmer試驗和未刺激唾液流率采用推薦的標準操作流程[1]。淋巴細胞浸潤灶是診斷SS的典型病理表現，每4 mm2唇腺組織面積內≥50個淋巴細胞聚集為一個灶，浸潤的淋巴細胞通常緊密聚集在唾液腺管或血管周圍，而其周邊的腺泡組織相對正常[1]。

1.3 分組方法 本研究唇腺病理分組：FS≥1、0＜FS＜1、慢性涎腺炎和FS=0。FS≥1是指每4 mm2≥1個淋巴細胞浸潤灶；0＜FS＜1為有輕至中度淋巴細胞彌漫浸潤，或超過4 mm2有1個淋巴細胞灶，表現為SSⅠ～Ⅱ度；慢性涎腺炎指有炎細胞浸潤、腺泡萎縮、纖維組織增生和導管樣結構增多/導管擴張；正常為FS=0，病理結果由有經驗的病理專家判讀。所有患者簽署知情同意書，本研究通過了西京醫(yī)院倫理委員會批準。

1.4 方法 ANA及ENA譜分析：收集219例患者ANA、抗ds-DNA、抗nRNP/Sm、抗Sm、抗SSA、抗Ro-52、抗干燥綜合征B（SSB）、抗Scl-70、抗PMScl、抗Jo-1、抗著絲點蛋白B（CENP-B）、抗增殖細胞核抗原、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體、抗核糖體P蛋白、抗線粒體M2（AMA-M2）抗體測定結果，ANA應用間接免疫熒光法，ENA譜應用免疫印跡法，試劑廠家為德國歐蒙公司。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 19軟件對數據進行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 唇腺病理特點 pSS組0＜FS＜1較sSS組少，與非SS組比較差異無統(tǒng)計學意義。pSS組慢性涎腺炎較非SS明顯減少；pSS組中FS=0低于非SS組，sSS組中無FS=0患者（表1）。非SS組分為唇腺病理正常和涎腺炎（慢性涎腺炎或0＜FS＜1）2組，涎腺炎患者與唇腺病理正常比較，年齡≤45歲比例偏少，而≥65歲比例偏多，但差異無統(tǒng)計學意義（表2）。

表1 pSS、sSS和非SS患者唇腺病理比較[例（%）]

表2 非SS組唇腺病理正常和涎腺炎年齡比較[例（%）]

2.2 自身抗體特點 猖獗齒和腮腺腫大pSS組較非SS組多。pSS組抗SSA陽性、抗Ro-52較sSS組和非SS組均增多；96例抗SSA陽性患者中，90例（94%）同時出現抗Ro-52陽性，單獨抗Ro-52陽性僅4例。非SS組無抗SSB陽性患者。但抗SSA、抗SSB陰性，而抗Ro-52陽性患者，非SS組較pSS組、sSS組增多（表3）。

表3 pSS、sSS和非SS臨床表現、免疫指標比較[例（%）]

2.3 非SS患者中CTD患者和非CTD患者的臨床表現、自身抗體及唇腺病理情況 CTD組男3例，女24例，非CTD組男14例，女44例，女性均明顯多于男性。CTD組唇腺病理正常較非CTD組減少，而CTD組0＜FS＜1占較非CTD組增多，差異有統(tǒng)計學意義。在CTD組，抗SSA、SSB陰性而抗Ro-52陽性的17例患者中，16例（94.1%）唇腺病理為0＜FS＜1或慢性涎腺炎（表4）。

表4 非CTD患者和CTD患者臨床表現、自身抗體及唇腺病理比較[例（%）]

3 討論

pSS以女性多見，女∶男為9∶1[2]。本研究中，pSS和sSS中女∶男分別為13.6∶1和16∶1，女性明顯多于男性。唇腺活檢是診斷SS常用的檢查，損傷小且簡單易行，患者容易接受。本研究pSS慢性涎腺炎和正常者均明顯低于非SS?？梢钥闯?，除了FS≥1外，其他病理表現在SS和非SS均常見，慢性涎腺炎和正常唇腺病理在非SS所占比例更大。Sharma等[4]對所有行唇腺活檢的229例pSS患者進行分析，發(fā)現FS≥1占73%，0＜FS＜1占5%，FS=0的占22%。Milic等[5]對135例疑診SS的患者均行唇腺活檢，其中pSS 107例，28例非SS，在pSS患者中，6例（5.6%）病理正常，31例（29%）病理為0＜FS＜1，FS≥1為70例（65.3%）；而非SS患者中，17例（60.7%）唇腺病理正常，11例（39.3%）為0＜FS＜1，無FS≥1的患者?？梢钥闯觯煌墨I因研究的患者群體不同，得出的結論不一，pSS唇腺病理可正?；蚵韵严傺妆憩F，臨床診斷需要結合臨床表現和自身抗體等綜合判斷[6-7]。本研究中，pSS組唇腺病理FS≥1占46.2%，低于文獻[4-5，8]報道的65.3%～80.8%，而抗SSA陽性82.1%，略高于文獻[2，5，9]報道的56.4%～80.6%。本研究中的部分患者無明顯口干、眼干，而是因為血液系統(tǒng)、肺臟或神經系統(tǒng)等系統(tǒng)受累就診，化驗抗ANA、抗SSA、抗Ro-52或抗SSB陽性，為明確診斷行唇腺活檢，此部分患者可能處于疾病的早期階段，唇腺活檢表現為0＜FS＜1、慢性涎腺炎或正常；也可能是病理切片未切到病變更嚴重的部位，甚至是病理活檢組織未取到病變明顯的組織，都可能導致病理結果的差異性。

本研究對非SS患者唇腺病理進行了分析，在CTD組74.1%的患者唇腺病理出現炎細胞浸潤，非CTD組為46.6%；可以看出，慢性涎腺炎在CTD組和非CTD組均常見，但非CTD組表現為0＜FS＜1較CTD組明顯減少，而正常病理明顯增多。文獻報道唾液腺纖維化和炎細胞浸潤等隨著年齡的增長而增多，尤其是50歲以后[10]；也有文獻報道在pSS患者唇腺病理中，纖維化是SS唇腺病理的表現，且與FS相關，而與年齡無明顯相關[11]。

Ro-60（SSA抗原）和Ro-52抗原分別由不同的基因編碼，各位于細胞內的不同區(qū)域，是不同的抗原，抗Ro-52抗體沒有特異性，可出現在多種結締組織疾病中，抗SSA及抗Ro-52同時陽性最多見于pSS和sSS，還可見于SLE和RA，而抗Ro-52陽性而抗SSA和抗SSB陰性除了見于SS、SLE和RA外，還可見于其他結締組織病，如炎性肌病、原發(fā)性膽汁性膽管炎、未分化結締組織病等，甚至部分惡性腫瘤患者也可出現陽性，所以對抗Ro-52陽性而抗SSA和抗SSB陰性的解讀需要結合病理和臨床表現綜合考慮[12-15]。在pSS患者中，抗SSA陽性一般同時伴有抗Ro-52抗體陽性，本研究96例抗SSA陽性患者中，90例（94%）同時出現抗Ro-52陽性，單獨抗Ro-52陽性僅4例，其FS≥1。在非SS患者的CTD組中，抗SSA、抗SSB陰性而抗Ro-52陽性17例（63%），其中16例（94.1%）唇腺病理均有異常（5例慢性涎腺炎和11例為0＜FS＜1），提示抗Ro-52可能與涎腺炎癥有關。本研究病例數偏少，需要更大樣本及更深入研究進一步明確抗Ro-52與涎腺炎的關系。

本研究中，口干、眼干仍然是pSS最常見的癥狀，也是門診行唇腺活檢患者的最常見原因，口干pSS占74.4%，非SS占77.6%，眼干pSS占47%，非SS占56.5%?？谘鄹稍镌趐SS和非SS都非常常見。Schirmer試驗和未刺激唾液流率是診斷SS常用的檢查，在行該項檢查的患者中，Schirmer試驗陽性pSS占71.6%，非SS占57.1%，未刺激唾液流率陽性pSS占59.7%，非SS占52.5%，Schirmer試驗和未刺激唾液流率在pSS患者較非SS比例偏多，但差異無統(tǒng)計學意義，與文獻[16]結果一致。由此可見，這2項檢查雖然在評價唾液腺和淚腺功能上很重要，但在非SS患者中也很常見，并不特異。

唇腺活檢結果的解讀需要結合臨床，在臨床實踐中，SS不能僅僅依據診斷標準而確定，診斷標準一方面作為臨床疾病診斷的參考依據，另一個主要作用是規(guī)范臨床試驗的統(tǒng)一性[17]。本研究pSS患者中有10例雖然抗SSA抗體陰性且唇腺活檢病理FS未達到1，但結合患者自身抗體及比較明顯的臨床表現，如腮腺腫大、猖獗齒或明顯的淚液和唾液流率異常等，臨床診斷為pSS。另外，在非SS患者中，部分患者唇腺病理為0＜FS＜1或慢性涎腺炎，不除外將來發(fā)展為明確的SS，尤其是CTD組患者，需要臨床隨訪進一步觀察。本研究為單中心研究，部分研究結果病例數偏少，需要更大樣本量進一步研究。