阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死的臨床研究

張 蘊，徐建可，韓新生

(開封市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，開封 475000)

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是由腦供血突然中斷或不足而導(dǎo)致的腦組織壞死，是一種常見的腦血管疾病，多發(fā)于中老年人群，發(fā)病突然，發(fā)展迅速，致殘率和致死率高，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[1-2]。阿替普酶是一種血栓溶解藥，具有擴張血管、緩解腦組織損傷作用[3]。丁苯酞可改善ACI患者血液循環(huán)和認(rèn)知功能[4]。本研究探討阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療ACI的臨床療效，旨在為臨床治療ACI提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月～2018年12月在本院接受治療的106例ACI患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將其分為研究組和對照組，各53例。研究組：男性28例，女性25例；年齡48～76歲，平均年齡(59.42±15.63)歲。對照組：男性27例，女性26例；年齡47～77歲，平均年齡(59.71±16.24)歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，入組患者均知曉本研究內(nèi)容，并自愿簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中有關(guān)ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)者[5]，并經(jīng)頸動脈彩色多普勒超聲、腦CT或MRI檢查確診。② 美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評分在4～25分者。③ 從發(fā)病至治療時間<3 h者。④ 本次治療前未使用過激素藥物者。⑤ 無認(rèn)知功能障礙，能配合完成本研究者。⑥ 無既往病史或腦部手術(shù)史者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 對本研究所用藥物過敏者。② 有惡性腫瘤或嚴(yán)重內(nèi)臟疾病者。③ 治療前3個月內(nèi)服用抗凝藥者。

1.2 治療方法

兩組患者均給予常規(guī)治療，口服阿司匹林腸溶片(亞寶藥業(yè)太原制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H14024002，規(guī)格25 mg)，于溶栓前服用，100 mg/次，qd。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以注射用阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，國藥準(zhǔn)字S20160055，規(guī)格50 mg)治療，0.9 mg/kg，10%溶于氯化鈉注射液中靜脈推注，60 s內(nèi)完成，90%溶于氯化鈉注射液中靜脈滴注1 h。研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格100 ml)治療，100 ml/次，bid，兩次靜脈滴注時間間隔≥6 h，滴注時間控制在60～70 min。兩組均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1頸動脈內(nèi)中膜厚度和頸動脈斑塊情況

治療后，由同一專科醫(yī)師在盲態(tài)下采用DC-70型彩色多普勒超聲診斷儀(邁瑞公司)對患者的頸動脈進行檢查，探頭頻率為6～12 MHz。檢查時掃描患者雙側(cè)頸總動脈(common carotid artery，CCA)近、中、遠段，頸總動脈分叉處，頸外動脈(external carotid artery，ECA)及頸內(nèi)動脈(internal carotid artery，ICA)顱外段血管。測量頸動脈內(nèi)中膜厚度(carotid intima-media thickness，IMT)，記錄CCA、ECA、ICA分叉處的斑塊情況，雙側(cè)各測量3次，取平均值。IMT值>1.2 mm表示有頸動脈斑塊。

1.3.2血清炎癥因子水平

分別于治療前和治療后采集患者清晨空腹靜脈血3 ml，分離血清后置于EP管中-80 ℃凍存，待檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測兩組患者血清炎癥因子[白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)及C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)]水平。

1.3.3神經(jīng)功能、運動功能和日常生活活動能力

采用改良的愛丁堡-斯堪的納維亞卒中量表(modified Edinburgh-Scandinavia stroke scale，MESSS)評估神經(jīng)功能，總分45分，分值越高表明神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。采用簡化Fugl-Meyer評測法(Fugl-Meyer assessment，F(xiàn)MA)評估運動功能，總分100分，分值越低表明運動功能障礙越嚴(yán)重。采用Barthel指數(shù)(barthel index，BI)評估日常生活活動能力，總分100分，分值越低表明日常生活活動能力越差。

1.3.4不良反應(yīng)

記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，如惡心、嘔吐、胃腸不適、消化道出血等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 IMT和頸動脈斑塊情況

研究組IMT、斑塊面積、斑塊數(shù)低于對照組，高回聲斑塊占比高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組IMT和頸動脈斑塊情況比較

2.2 血清炎癥因子水平

治療后，兩組IL-6、IL-8、IL-10、CRP水平低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前和治療后血清炎癥因子水平比較

2.3 神經(jīng)功能、運動功能和日常生活活動能力

治療后，兩組MESSS評分低于治療前、FMA評分和BI評分高于治療前，且研究組MESSS評分低于對照組、FMA評分和BI評分高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前和治療后神經(jīng)功能、運動功能和日常生活活動能力比較 分

2.4 不良反應(yīng)

治療期間，研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較 n=53，n(%)

3 討論

藥物治療可以改善ACI患者腦部的血液循環(huán)，改善神經(jīng)功能。丁苯酞作為一種新型藥物，能增加缺血組織的血液供給，擴張血管，保護線粒體，抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，減少自由基的產(chǎn)生，增強抗氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮保護神經(jīng)細(xì)胞的作用[6-8]。ACI患者發(fā)病時機體會釋放大量炎癥因子，加劇血流障礙。阿替普酶作為一種纖溶酶原激活劑，可選擇性地激活纖溶酶原，使其轉(zhuǎn)化成纖溶酶和賴氨酸殘基并與纖維蛋白結(jié)合，從而發(fā)揮溶解血栓、降低血液黏度的作用，但其擴張血管作用較弱[9-11]。丁苯酞的擴張血管作用可以彌補這一不足，在縮小腦梗死面積的同時抑制氧自由基釋放，減少對腦血管的損傷。在神經(jīng)元保護方面，丁苯酞作用弱于阿替普酶。二者聯(lián)用可以相輔相成，在改善血流狀態(tài)和炎癥因子表達的同時，促進神經(jīng)功能恢復(fù)和改善。

本研究中，治療后研究組IMT、斑塊面積、斑塊數(shù)低于對照組，與?；燮G等[12]研究結(jié)果一致?？赡芘c丁苯酞能改善缺血區(qū)的血流量和微循環(huán)、緩解腦水腫、抑制神經(jīng)系統(tǒng)凋亡有關(guān)。此外，丁苯酞還能抗腦血栓形成和抗血小板聚集，抑制凝血酶原變?yōu)槟浮０⑻嫫彰嘎?lián)合丁苯酞有利于改善側(cè)支循環(huán)，增加血管彈性，降低血液黏度，從而改善腦血管疾病的血液流變學(xué)，增加腦血流量,降低腦血管阻力。進一步研究發(fā)現(xiàn)，研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組。提示阿替普酶聯(lián)合丁苯酞不僅能有效抑制ACI患者的動脈病變，還能降低不良反應(yīng)。

IL-6、IL-8、IL-10、CRP水平可反映患者體內(nèi)炎癥情況，其中CRP濃度在ACI發(fā)病時會急劇升高[13-15]。本研究中，治療后兩組IL-6、IL-8、IL-10、CRP水平均降低，且研究組低于對照組，與褚洪高等[16]研究結(jié)果一致。提示阿替普酶聯(lián)合丁苯酞能有效降低ACI患者的炎癥因子水平，抑制自由基的產(chǎn)生，減少自由基對機體的損害。進一步研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組MESSS評分低于治療前、FMA評分和BI評分高于治療前，且研究組MESSS評分低于對照組、FMA評分和BI評分高于對照組。提示阿替普酶聯(lián)用丁苯酞比單用阿替普酶更能有效改善ACI患者的神經(jīng)功能、運動功能以及日常生活活動能力。分析原因：丁苯酞可有效保護血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進血管生成，增加腦部血流，改善ACI病灶缺血情況，從而促進神經(jīng)功能、運動功能以及日常生活活動能力恢復(fù)。

綜上所述，阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療ACI患者，可有效減少梗死病灶，降低血清炎癥因子水平和機體炎癥反應(yīng)，促進神經(jīng)功能、運動功能以及日常生活活動能力恢復(fù)，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。