基于數(shù)據(jù)挖掘探索周郁鴻治療急性白血病維持期的組方用藥規(guī)律

劉姍 陳帥 李秋爽 黃思佳 葉寶東 周郁鴻 吳迪炯

1.浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院 杭州 310006 2.浙江中醫(yī)藥大學研究生院

急性白血病（acute leukemia，AL）是起源于造血干、祖細胞的造血系統(tǒng)惡性腫瘤，造血干、祖細胞在分化過程的不同階段發(fā)生分化阻滯、凋亡障礙和惡性增殖，并逐漸取代了正常造血，侵襲其他器官和系統(tǒng)，使患者出現(xiàn)貧血、出血、感染等表現(xiàn)[1]。AL患者按治療的階段分為誘導期、鞏固期和維持期，中醫(yī)藥對于AL化療后維持期的治療具有優(yōu)勢，主要體現(xiàn)在提高患者生活質(zhì)量、扶正以祛邪、延長生存期等方面。周郁鴻教授為第五批國家名老中醫(yī)藥專家學術經(jīng)驗繼承工作指導老師，現(xiàn)任中國民族醫(yī)藥學會血液病分會會長，從事中西醫(yī)結合血液病臨床、科研工作30余年，在AL的臨床診治中積累了豐富的經(jīng)驗。本研究擬通過數(shù)據(jù)挖掘方法對周教授治療AL維持期患者的方藥進行分析，以進一步探索周教授的用藥思想及規(guī)律，為AL的中西醫(yī)結合治療提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 基于醫(yī)院決策支持系統(tǒng)的AL結構化門診病歷系統(tǒng)，提取2015年1月1日至2020年9月30日，浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院門診系統(tǒng)中經(jīng)周教授診治的AL患者的病歷資料。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準詳見《血液病診斷及療效標準（第三版）》[2]，中醫(yī)診斷標準詳見《中醫(yī)腫瘤科臨床診療指南》[3]，其中維持期AL的中醫(yī)證型以正虛邪戀證為主，其分型標準為患者在氣血虧虛的基礎上合并邪氣內(nèi)伏的證候特征，表現(xiàn)為：少氣懶言，神疲乏力，偶有自汗，盜汗，或五心煩熱，消瘦，面色少華，或見心悸，頭暈目眩，舌質(zhì)淡或暗紅，苔白或膩，脈細無力等。

1.3 納入標準 （1）年齡18～70歲，性別不限；（2）符合《血液病診斷及療效標準（第三版）》[2]中AL診斷標準，且處于維持期（經(jīng)過誘導和鞏固化療階段后的維持治療階段）；（3）符合中醫(yī)診斷標準，病史、處方等相關診療資料完整，并接受中藥治療者。

1.4 排除標準 （1）合并嚴重的心、肝、腎等臟器功能障礙性疾??；（2）不符合納入標準。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范 根據(jù)《中華人民共和國藥典》和《中藥學》，對中藥名稱進行規(guī)范，如“川石斛”更正為“石斛”。同一種中藥的炮制方法、入藥部位不同，但性能基本相同者，計為一味藥，如“當歸”“歸須”“歸身”統(tǒng)一為“當歸”。

1.6 數(shù)據(jù)錄入 采用Microsof t of fice Excel 2020軟件建立中藥處方數(shù)據(jù)庫，提取的數(shù)據(jù)具體包括：門診號、姓名、年齡、性別、診斷、藥名、性味、歸經(jīng)、功效等。

1.7 統(tǒng)計學分析 采用SPSS Modeler 18.0數(shù)據(jù)挖掘軟件和SPSS Statistics 26.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。組方用藥頻次分析首先導出處方中出現(xiàn)的所有中藥頻次，再按照從大到小的順序進行排序；藥物性味歸經(jīng)采用雷達圖進行分析；中藥藥對的關聯(lián)規(guī)則分析設定置信度＞70.00%，支持度＞50.00%；聚類分析采用組間聯(lián)接法，并結合藥物性味進行歸納分析。

2 結果

本研究納入98例AL患者，合計304診次，其中男性46例、女性52例，年齡3～83歲，中位年齡為42（12，61）歲。

2.1 組方用藥的頻次分析 本研究共納入處方304首，共計203味中藥，藥物總頻次為5 115次，其中出現(xiàn)頻次高于100次的有16味藥，前5味分別是白術（85.20%）、茯苓（72.70%）、黃芪（70.39%）、黨參（69.74%）和甘草（60.53%）。見表1。另外，本研究進一步對AL正虛邪戀證的中藥頻次進行了分析，發(fā)現(xiàn)有183診次的患者為正虛邪戀證，共使用178味中藥，藥物總頻次為3 083次，其中出現(xiàn)頻次高于50次的有19味藥，前5味分別是白術（80.33%）、黃芪（72.68%）、茯苓（68.85%）、黨參（62.30%）、陳皮（58.47%）。 見表2。

表2 正虛邪戀證AL高頻中藥使用情況（頻次＞50）

2.2 藥物性味歸經(jīng) 中藥性味包括四氣和五味，對藥物的四氣進行分析提示，平性和溫性藥物使用較多，其中平性藥物應用頻次最高，為1 639次；溫性藥物為1 345次。見圖1。對藥物的五味進行分析提示，甘味藥物使用較多，共3 545次。見圖2。對藥物歸經(jīng)的分析發(fā)現(xiàn)，藥物歸經(jīng)涉及十二臟腑，歸經(jīng)頻次最高的歸屬脾經(jīng)，為2 944次。見圖3。

圖1 藥物四氣雷達圖

圖2 藥物五味雷達圖

圖3 藥物歸經(jīng)雷達圖

2.3 基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 設定置信度＞70.00%，支持度＞50.00%，共計28個組合符合條件，其中出現(xiàn)頻次最高的是酸棗仁和白術，其置信度是93.83%，支持度是53.29%，說明使用酸棗仁的同時有93.83%的概率會使用白術，該規(guī)則的支持度是53.29%。 見表3。

表3 中藥藥對關聯(lián)規(guī)則

2.4 聚類分析結果 對頻次＞100次的16味中藥進行系統(tǒng)聚類分析，大致可分為4類。見圖4。分別為：（1）類別1（補血類）：熟地、白芍、加當歸，取之四物湯加減，主以補血為主，改善患者乏力癥狀；（2）類別2（補氣固表類）：黃芪、防風、太子參，加白術，組方為玉屏風散，主以固護患者正氣，防止外邪侵襲；（3）類別3（補氣類）：白術、黨參、茯苓、甘草，組方為四君子湯，益氣健脾，增強患者體質(zhì)；（4）類別4（臨證加減類）：麥冬、山藥、麥芽、陳皮、柴胡，根據(jù)患者舌脈癥狀，四診合參，加以滋陰、健脾消食、理氣之品，更好地改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量。

圖4 高頻中藥聚類分析

3 討論

中醫(yī)將白血病歸屬于 “急勞”“熱勞”“虛勞”“血證”“溫病”等范疇，醫(yī)家多從“毒”“正虛邪實”“伏邪”及“衛(wèi)氣營血”四個方面進行辨證論治，雖理論不盡相同，但其病機均有“邪、毒、虛”的特點[4]。 《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛。”周教授認為，白血病乃因虛發(fā)病，后因病致虛，臨床表現(xiàn)為虛實夾雜、本虛標實之證[5-6]。目前白血病的西醫(yī)治療以化療為主，化療以祛邪為主[7]，化療后患者多虛，中醫(yī)謂之正虛邪戀，因此維持期AL患者以正虛邪戀證較為常見，治療宜以扶正為主，助氣血化生，而以祛邪為輔[5]。周教授團隊多年來采用抗白延年湯序貫療法聯(lián)合小劑量化療治療老年初發(fā)急性髓系白血病患者，化療期清熱解毒兼健脾生津，表現(xiàn)出了較好的臨床療效和安全性[8]。近年來，運用數(shù)據(jù)挖掘技術整理總結、分析提煉名老中醫(yī)學術經(jīng)驗使用日益廣泛，在中醫(yī)學傳承研究中發(fā)揮了重要作用[9-10]。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘探索周郁鴻教授治療AL維持期的組方用藥規(guī)律，為探索和傳承周教授運用中醫(yī)藥治療AL的學術經(jīng)驗提供了思路。

中藥頻次分析提示，單味藥出現(xiàn)頻率最高者為白術。白術性苦、甘，溫，歸脾、胃經(jīng)，功效為健脾益氣、燥濕利水、止汗、安胎，具有較強的利尿、降血糖、抗凝血、抗腫瘤、抗菌、促進造血、促進蛋白質(zhì)合成及增強免疫等作用[11-12]，在我國古代組方中占有重要地位，屬“十方九用”。其次為茯苓，《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載茯苓為“氣味甘、平、無毒，主胸脅逆氣、憂恚、驚邪恐悸、心下結痛、寒熱煩滿、咳逆、口焦舌干、利小便，久服安魂養(yǎng)神，不饑延年”[13]，其味甘、淡，性平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，利水滲濕、健脾寧心，具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗氧化、抗衰老等作用[14]。第三為黃芪，味甘，性微溫，功效為補氣固表、脫毒排膿、利尿、生肌，具有調(diào)節(jié)免疫、保護心血管與神經(jīng)系統(tǒng)、抗腫瘤、護肝等作用[15]。黃芪為中醫(yī)補氣之圣藥，善補諸氣之虛，乃扶正固本之佳品，可益氣固表、調(diào)和營衛(wèi)，周教授喜用黃芪，臨床常用量為30～60 g[16]。

從高頻藥物屬性及組方規(guī)律分析結果來看，酸棗仁與白術合用，黨參、茯苓與白術合用等，以上藥物均為甘味，性溫或性平，歸脾經(jīng)，為健脾養(yǎng)心補氣方藥并用，取張景岳[17]所謂“有形之血，不能速生，無形之氣，所當急固”之意，這與周教授強調(diào)治療AL應從“補氣養(yǎng)血”入手，以扶正為治療基本準則相吻合。脾為后天之本，乃氣血生化之源，而心為五臟六腑之大主，特別是大劑量化療后的患者，病情復雜，存在著氣血、臟腑、情志失和等多種變化，多以失眠、納差、惡心嘔吐等為主要癥狀?！峨y經(jīng)·六十九難》謂：“虛則補其母，實則瀉其子?！盵18]根據(jù)五行配合五臟相生學說，心為脾之母，心脾關系密切，故應協(xié)同治療。因此，周教授治療AL維持期患者主以補虛扶正為治則[19]，所選中藥多以性甘、平為主，主歸脾經(jīng)，以益氣健脾養(yǎng)心為主，力求增強患者自身免疫力以對抗疾病。

綜上所述，本研究使用數(shù)據(jù)挖掘方法分析總結周教授治療AL維持期的組方用藥規(guī)律，為分析其學術經(jīng)驗提供了客觀數(shù)據(jù)，對深入挖掘和傳承周教授臨床經(jīng)驗有很好的參考價值。由于所涉及的醫(yī)案相對較少，且門診主要為維持期患者，本文尚不能完全反映周教授治療AL的思想，未來的研究中將納入更多AL患者的醫(yī)案，進一步深入探討周教授治療AL的用藥規(guī)律。