基于數(shù)據(jù)挖掘研究高祥福治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的用藥規(guī)律

黃昊 席夢丹 高祥福

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種病因復(fù)雜，與遺傳、環(huán)境、性激素等多因素相關(guān)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，累及全身多系統(tǒng)多器官，可出現(xiàn)發(fā)熱、皮膚紅斑、關(guān)節(jié)疼痛等臨床癥狀，若病情嚴重未能得到有效控制，則會導(dǎo)致死亡[1]?，F(xiàn)代醫(yī)藥常用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等治療，不良反應(yīng)明顯，可能導(dǎo)致肝腎功能損害。研究證實，中醫(yī)藥治療SLE可減少西藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，有效地提高患者的生活質(zhì)量[1-2]。高祥福教授為第二批全國優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才、浙江省名中醫(yī)，在運用中醫(yī)中藥治療風(fēng)濕免疫性疾病方面具有豐富的臨床經(jīng)驗。本文采用數(shù)據(jù)挖掘的方法對高祥福教授辨治SLE的遣方用藥規(guī)律進行客觀分析，有助于豐富本病的中醫(yī)辨治理論體系，更好地指導(dǎo)臨床。

1 資料和方法

1.1 納入標準 （1）參照《2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》[3]的診斷標準，臨床確診為SLE；（2）個人門診就診記錄次數(shù)＞2次；（3）處方中中藥名稱及劑量記載完整清晰；（4）患者的性別及年齡不限。

1.2 排除標準 （1）不能明確SLE的診斷；（2）個人門診記錄≤2次；（3）處方中藥物及劑量記載缺失或模糊。

1.3 臨床資料的收集及處理 收集患者的基本信息并將其錄入Excel表中，按照《中藥學(xué)》第10版，對中藥名稱進行規(guī)范化，并將處方中涉及的不同名稱但品種相同的中藥進行合并。

1.4 研究對象 2017年7月1日至2020年6月30日浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院高祥福教授門診就診的SLE患者資料。

1.5 數(shù)據(jù)庫的建立 共建立方劑數(shù)據(jù)庫1個，包括處方編號、姓名、性別、年齡、處方藥物等條目；子數(shù)據(jù)庫2個，分別為藥性、藥味數(shù)據(jù)庫；聚類分析數(shù)據(jù)庫1個，納入藥物頻數(shù)≥44的50種中藥；關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)庫1個。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對藥物頻數(shù)、藥物類別、藥性藥味進行描述性分析，對頻數(shù)最高5種藥物進行系統(tǒng)聚類分析。采用SPSS Modeler 18.0軟件進行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置置信度大于80%，支持度大于30%，挖掘高祥福教授治療SLE的常用藥對（組）配伍規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 藥物使用頻數(shù)分析 2017年7月1日至2020年6月30日浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院高祥福教授門診就診的SLE患者合計630診次，其中男性74診次、女性556診次，年齡11～70歲，平均（41±15）歲。 中藥用藥合計181味，累計頻數(shù)9 538次；按用藥頻數(shù)排序，前5味依次為生地黃、青蒿、丹參、金櫻子、芡實。見表1。

表1 高頻藥物頻數(shù)、頻率分析（頻數(shù)≥196）

2.2 藥物類別分析 藥物類別合計20類，經(jīng)統(tǒng)計排序，累計頻數(shù)最高的前5項依次為清熱藥、補虛藥、活血化瘀藥、收澀藥、解表藥。見表2。

表2 藥物類別分析

2.3 藥性藥味分析 各藥味中，甘味藥物使用最多，頻數(shù)達4 978，頻率為30.51%，其次為苦味、辛味；各藥性中，則以寒性藥物使用最多，頻數(shù)達2 587，頻率為27.15%。 見表3。

表3 藥味藥性分析

2.4 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析 將頻數(shù)≥44的50種藥物進行系統(tǒng)聚類分析，可分為16類。其中，第1～7類以清熱解毒、滋陰降火、補益肝腎、益氣養(yǎng)血、涼血祛斑、除痹止痛、健脾寧心藥物為主；第8～16類為高祥福教授治療SLE的常用單藥。見圖1、表4。

表4 中醫(yī)藥治療SLE的聚類

圖1 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析

2.5 二藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 可見金櫻子與芡實的置信度、支持度均較高，其次為鱉甲與青蒿、牡丹皮與生地黃、鱉甲與生地黃等搭配。見表5。

表5 二藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（按置信度從高到低排序）

2.6 三藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 金櫻子、青蒿、芡實搭配的支持度最高，金櫻子、丹參、芡實搭配次之，三藥搭配置信度均為100%。見表6。

表6 三藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（按支持度從高到低排序）

3 討論

3.1 用藥頻數(shù)、頻率分析 《醫(yī)法圓通》曰：“病有萬端，發(fā)于一元……一氣盈縮，病即生焉?！盵4]中醫(yī)學(xué)認為，陰陽失衡，疾病乃生，辨證論治以求陰平陽秘。中醫(yī)古籍中并沒有SLE這一病名，但根據(jù)其面部紅斑似蝶的特點，可將其歸于中醫(yī)“紅蝴蝶瘡病”范疇[5]。高祥福教授認為紅蝴蝶瘡病的發(fā)生多因患者素體虧虛，真陰不足，肝腎陰虛，瘀熱痹阻經(jīng)絡(luò)，外發(fā)肌表，內(nèi)襲臟腑。本病以陰虛內(nèi)熱為本，故高祥福教授善用生地黃養(yǎng)陰津而瀉伏熱?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，生地黃含有的地黃多糖可通過對免疫器官、淋巴細胞、巨噬細胞、細胞因子等的調(diào)節(jié)，增強機體的免疫功能[6]。綜合高祥福教授的選方用藥，治療SLE所用頻數(shù)最高的前8味中藥為生地黃、青蒿、丹參、金櫻子、芡實、鱉甲、知母、牡丹皮，此即在青蒿鱉甲湯滋陰清熱的基礎(chǔ)上，配以水陸二仙丹及活血化瘀之品。高祥福教授認為風(fēng)濕免疫性疾病活動易產(chǎn)生免疫復(fù)合物等濁物，堆積于腎，易致腎損害，繼發(fā)腎小球疾病，表現(xiàn)為泡沫尿、水腫，故未病先防，搭配水陸二仙丹益腎消濁。

3.2 藥物類別、性味分析 在SLE的治療中，清熱藥使用最多，其次為補虛藥及活血化瘀藥；在藥味選擇上最多的是甘味，其次為苦味；藥性上，多用寒性、平性、微寒性藥物?？梢姡呦楦＝淌谂R證善用清熱法，并輔以補虛、活血化瘀之法。高祥福教授認為本病的臨床表現(xiàn)以熱證為主，可分為實熱、虛熱證，臨證多循清熱涼血、清虛熱法。急性期，病邪來勢洶洶，熱毒彌漫三焦，見高熱不退；熱迫血行，血不循經(jīng)，離經(jīng)之血溢于上，則表現(xiàn)為顏面紅斑、面紅目赤；熱盛傷津，無源上乘則感口干，喜冷飲；熱毒侵犯關(guān)節(jié)，可有肢體關(guān)節(jié)疼痛；同時舌脈也表現(xiàn)一片火熱之象，舌紅苔黃，脈洪數(shù)。高祥福教授認為此階段需要搭配西醫(yī)治療，首選激素、免疫抑制劑等，協(xié)助迅速有效地控制疾病，但使用大劑量的激素，進一步助陽化熱、迫血妄行，患者往往兼見煩躁易怒、面色潮紅、口渴，舌紅脈數(shù)等癥，故治以清營涼血、滋陰降火之法，以犀角地黃湯等加減治療[7]。常選以羚羊角、水牛角等類代替原方中的犀角，再配伍當(dāng)歸、川芎、益母草、桃仁、紅花、大黃等活血之品。若存在肢節(jié)酸痛等情況，可加以祛風(fēng)通絡(luò)藥，如秦艽、豨薟草、伸筋草、威靈仙、防風(fēng)、忍冬藤等。待疾病進入緩解期后，需著眼于滋補。高祥福教授認為，SLE患者以肝腎虧虛為基礎(chǔ)，熱毒后期，灼傷血絡(luò)，煉液成瘀，耗氣傷陰，此期需滋肝腎之陰，養(yǎng)肺脾之氣，故可選甘寒之類以助陰液的生成。而針對慢性活動期的患者，高祥福教授倡導(dǎo)以甘寒養(yǎng)陰為主，佐以清熱解毒藥。針對存在情志病變的患者，高祥福教授善從整體調(diào)整，喜用安神定志、養(yǎng)肝疏肝法[8]。

3.3 系統(tǒng)聚類分析 根據(jù)系統(tǒng)聚類分析的結(jié)果及高祥福教授的臨證經(jīng)驗，可將高頻藥物歸為7組。第1組由金櫻子、芡實、丹參、生地黃、青蒿、鱉甲、知母、牡丹皮8味藥組成，其中生地黃、青蒿、鱉甲、知母、牡丹皮取《溫病條辨》青蒿鱉甲湯之意，養(yǎng)陰清熱、透邪外出，加金櫻子、芡實又取《洪氏集驗方》水陸二仙丹益腎攝精消濁之意，再配以丹參活血祛瘀，以消瘀濁等有形實邪對腎臟的損傷。第2組由黃芪、當(dāng)歸、山藥、川芎、麥冬組成，其中黃芪、山藥培本益氣補虛，當(dāng)歸、川芎補血活血，麥冬養(yǎng)陰生津，五藥合用，氣血得源以生。黃芪被譽為“補氣第一要藥”，成分黃芪多糖具有免疫調(diào)節(jié)作用，可引起自身抗體水平的下調(diào)[9]。第3組由香附、益母草、牛膝、地龍組成，高祥福教授臨證中發(fā)現(xiàn)SLE患者常伴不同程度的情志問題，表現(xiàn)為多郁多怒多憂，肝主疏泄，故疏肝之法也不可忽視；再者，SLE本在陰虛，肝體陰而用陽，失于疏泄，陰血不足，進而條達不暢。香附、益母草、牛膝、地龍均入肝經(jīng)，可調(diào)暢氣機，香附味苦，主疏泄，為疏肝解郁之要藥，加之益母草、地龍活血通絡(luò)、清熱解毒，牛膝補肝腎、強筋骨，四藥合用，疏肝理氣、益腎活血、清熱通絡(luò)。第4組是金銀花、玄參、連翹、白術(shù)、黨參、羊乳、仙鶴草，其中金銀花、玄參取四妙勇安湯之意，清熱解毒、活血止痛，搭配仙鶴草收澀止血、解毒補虛，加之連翹消腫散結(jié)，合用能有效消退體表紅斑；白術(shù)、黨參、羊乳側(cè)重于健脾益氣，補益后天之本。第5組由桃仁、紅花、大黃、茯苓、菟絲子等五味藥組成，取之“養(yǎng)血活血，益氣補虛”之意。其中茯苓入心、肺、脾、腎，淡滲利濕、健脾寧心；菟絲子主入肝、腎，補益肝腎、固精縮尿，此二藥兼顧五臟；桃仁苦甘性平，紅花辛溫，大黃苦寒，三者均可活血散瘀。五藥合用，一方面補虛不忘祛瘀，另一方面利尿不忘固精，尤適用于伴有水腫的狼瘡腎炎患者。第6組是車前草、酸棗仁、積雪草、枳殼、桂枝、厚樸。積雪草苦辛寒，《本草求原》言其有除熱毒、治白濁、浸疳瘡之功，聯(lián)合車前草，入肝腎而清熱利尿，適于素體肝腎虧虛的濕熱證患者。桂枝溫通經(jīng)脈，桂枝性溫，可遏車前草、積雪草等寒涼之性，使熱證去而不傷陽氣，除關(guān)節(jié)之痹痛。理氣行滯之枳殼搭配燥濕行氣之厚樸，可治氣滯濕阻之證，再添一味酸棗仁，補肝體、養(yǎng)肝用，生津養(yǎng)血，使?jié)袢ザ粋蜓?。?組由杜仲、重樓、升麻、白花蛇舌草、薏苡仁、甘草構(gòu)成。重樓、薏苡仁、白花蛇舌草、甘草四藥均可清熱解毒，其中重樓尤善消腫止痛，薏仁助除痹排膿，白花蛇舌草通淋，甘草緩急止痛，諸藥合用，熱毒去而痹痛可止?！队耖彼幗狻费远胖倏伞耙娓文I，養(yǎng)筋骨，去關(guān)節(jié)濕淫”[10]，升麻辛散，可升舉脾胃之陽氣，清解陽明經(jīng)之熱毒，尤善透疹外出。此二藥合用，表里兼顧，除卻表疹、補益肝腎、強壯筋骨。

3.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可見，金櫻子與芡實、鱉甲與青蒿、牡丹皮與生地黃的支持度與置信度均較高，為高祥福教授治療SLE常用藥對。金櫻子搭配芡實長于益腎消濁、固精縮尿；咸而微寒之鱉甲，合以苦寒芳香之青蒿，可直達陰分，清透陰分之伏熱，虛熱得清，陰液得充，伏邪可散；生地黃甘涼而退虛熱，牡丹皮入血分而清伏熱，二者配伍，虛實熱象兼顧。根據(jù)以上結(jié)果，可看出高祥福教授在臨床上以養(yǎng)陰清熱為主要治則，重視SLE對腎臟的損傷，輔以益腎消濁治療。三藥關(guān)聯(lián)分析可知，清熱藥、活血藥、收澀藥是高祥福教授治療SLE常用的藥物組合，清熱藥加以活血化瘀藥養(yǎng)陰清熱活血，收澀藥針對SLE患者易繼發(fā)出現(xiàn)的蛋白尿，再輔以補虛藥培本補虛。該結(jié)果亦證實高祥福教授論治SLE以清熱取之。

綜上所述，高祥福教授治療SLE多著眼于虛熱之證，以養(yǎng)陰清熱、滋補肝腎為本，同時著眼于機體存在的“瘀、毒、虛、濕、風(fēng)”，隨證治之，配伍活血化瘀、涼血解毒、補益肺脾、溫腎利水、祛風(fēng)通絡(luò)之法。