低分子肝素鈣與利伐沙班治療急性肺栓塞的臨床效果及對D-二聚體水平的影響

劉會金 時會敏

河南科技大學第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，河南洛陽 471003

急性肺栓塞是指靜脈系統(tǒng)或者右心血栓栓塞肺動脈引發(fā)肺循環(huán)功能障礙、呼吸功能障礙的一種臨床病理綜合征，也是臨床中較為常見的一種致命疾病［1］。目前，臨床對于該疾病發(fā)病機制尚未完全明確，部分研究者認為肺栓塞與機體高凝狀態(tài)、血瘀阻滯、血管內(nèi)皮細胞損傷等因素密切相關(guān)［2］。有研究認為，抗凝治療為急性肺栓塞的主要治療方式，具有臨床療效理想、安全性高等優(yōu)勢［3］。低分子肝素鈣與利伐沙班兩者均有強效抗凝效果［4］。為此，本研究對低分子肝素鈣與利伐沙班聯(lián)合治療急性肺栓塞的臨床效果進行分析，旨在為臨床治療急性肺栓塞提供科學的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象選擇河南科技大學第一附屬醫(yī)院2018年1月—2020年2月收治的急性肺栓塞患者88例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各44例。對照組患者中，男性23例，女性21例；年齡32～79歲，平均（59.65±10.54）歲；伴隨疾病：高血壓24例，糖尿病11例，下肢靜脈栓塞9例。觀察組患者中，男性24例，女性20例；年齡31～77歲，平均（58.13±11.42）歲；伴隨疾?。焊哐獕?5例，糖尿病11例，下肢靜脈栓塞8例。兩組的臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。研究已取得醫(yī)院倫理委員會批準，且患者均已知情。

1.2 診斷標準

參照《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》［5］中關(guān)于急性肺栓塞的診斷標準：①呼吸困難（纖維蛋白原＜150 mg/dL）、胸痛（纖維蛋白原＞350 mg/dL）、咳嗽（抗凝血酶Ⅱ＜28 mg/dL）、體溫＞37.8℃、脈率＞100次/min、呼吸＞16次/min；②經(jīng)肺通氣灌注掃描顯像提示，肺灌注掃描呈區(qū)域性血流缺損，肺通氣掃描正常；③經(jīng)肺動脈造影提示血管呈充盈缺損，血管阻塞征等。

1.3 納入與排除標準

納入標準：符合上述診斷標準者。排除標準：合并嚴重感染、肝腎功能障礙者；伴有肺源性心臟病、近期有手術(shù)史者；對研究藥物存在過敏反應者［6］。

1.4 治療方法

給予對照組患者低分子肝素鈣與華法林聯(lián)合治療，方法：低分子肝素鈣注射液（廠家：河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20063010，規(guī)格：0.4 mL：4100AXaIU）肌肉注射，100 U/kg，1次/12 h；連續(xù)注射2 d后，加以華法林鈉片（廠家：齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021314，規(guī)格：2.50 mg）溫水吞服，2.50 mg/次，1次/d；連續(xù)聯(lián)合用藥治療7 d后停止注射低分子肝素鈣，僅口服華法林鈉至6個月。

給予觀察組患者低分子肝素鈣與利伐沙班聯(lián)合治療，低分子肝素鈣治療方法參考對照組，連續(xù)注射2 d后，加以利伐沙班片（拜瑞妥，廠家：BayerPharma AG，國藥準字J20180075，規(guī)格：10 mg）溫水吞服，10 mg/次，1次/d，連續(xù)聯(lián)合用藥治療7 d后停止注射低分子肝素鈣，僅口服利伐沙班至6個月。

1.5 觀察指標

（1）觀察并記錄兩組患者的臨床療效。療效評價標準：①顯效：患者胸痛、呼吸困難等癥狀及血流動力學指標基本恢復正常，肺灌注掃描呈區(qū)域性血流缺損減少＞80%；②有效：患者臨床癥狀得到緩解，肺灌注掃描呈區(qū)域性血流缺損減少50%～79%；無效：患者臨床癥狀無顯著改善，肺灌注掃描呈區(qū)域性血流缺損減少＜50%。治療總有效率等于顯效率與有效率兩者相加之和。（2）觀察并記錄兩組患者的凝血功能指標。分別于治療前、治療6個月后采集患者靜脈血液2 mL，分別放置于含0.2 mL枸櫞酸鈉的采血管中，利用全自動血凝分析儀（廠家：法國Stago公司，型號：STA-R）檢測凝血酶原時間、血清纖維素水平，同時采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定血清D-二聚體水平。（3）觀察并記錄兩組患者的炎性因子水平，分別于治療前、治療6個月后采集患者肘部空腹靜脈血液2 mL，常規(guī)離心（轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心15 min）后，取上清液，保存待測；利用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定血清C反應蛋白、腫瘤壞死因子α、白介素-10水平。

1.6 統(tǒng)計學方法

選擇SPSS 22.0行統(tǒng)計學分析，計量資料采用xˉ±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料采用頻數(shù)與率表示，組間比較用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效的對比

治療6個月后，觀察組的總有效率為97.73%（43/44），高于對照組84.09%（37/44）（P＜0.05），詳情見表1。

表1 兩組患者治療后臨床療效的比較［n（%）］

2.2 兩組凝血功能指標水平的對比

治療6個月后，觀察組的凝血酶原時間、血清纖維素水平均高于對照組，血清D-二聚體水平則低于對照組（P＜0.05），詳情見表2。

表2 兩組患者凝血功能指標水平的比較（±s）

表2 兩組患者凝血功能指標水平的比較（±s）

組別對照組（n=44）觀察組（n=44）t（組間治療前比較）P（組間治療前比較）t（組內(nèi)治療前后比較）P（組內(nèi)治療前后比較）時間治療前治療6個月后治療前治療6個月后凝血酶原時間（s）9.85±2.13 12.65±2.37 9.37±2.36 17.25±2.21 0.755/7.098 0.094/0.021 4.394/7.098 0.031/0.011血清纖維素（g/L）5.69±1.42 7.52±1.28 5.47±1.62 9.24±1.27 0.512/4.770 0.073/0.027 4.786/9.157 0.029/0.001血清D-二聚體（mg/L）2.47±0.52 2.19±0.43 2.59±0.24 1.49±0.35 1.048/6.313 0.126/0.021 2.075/12.96 0.043/＜0.001

2.3 兩組炎性因子水平的對比

治療6個月后，觀察組的血清C反應蛋白、腫瘤壞死因子α、白介素-10水平均低于對照組（P＜0.05），詳情見表3。

表3 兩組炎性因子水平的比較（±s）

表3 兩組炎性因子水平的比較（±s）

組別對照組（n=44）觀察組（n=44）t（組間治療前/后）P（組間治療前/后）t（組內(nèi)治療前后比較）P（組內(nèi)治療前后比較）時間治療前治療6個月后治療前治療6個月后C反應蛋白（mg/L）6.52±1.52 5.12±1.32 6.85±1.48 3.69±1.27 0.347/3.903 0.053/0.039 3.477/8.102 0.042/0.017腫瘤壞死因子α（μg/L）1.76±0.52 1.31±0.15 1.68±0.43 1.20±0.19 0.593/2.271 0.063/0.041 4.157/5.105 0.028/0.270白介素-10（mg/L）1.75±0.39 1.51±0.24 1.70±0.26 1.22±0.13 0.533/5.312 0.059/0.032 2.620/8.256 0.047/0.011

3 討論

急性肺栓塞發(fā)病機制較為復雜，相關(guān)研究報道，急性肺栓塞由于外源性、內(nèi)源性栓子堵塞肺動脈分支或主干，從而誘發(fā)肺循環(huán)障礙所致［7］。以往臨床上未重視急性肺栓塞的治療，致使誤診、漏診等情況頻繁出現(xiàn)，進一步加重患者的病情［8］。目前研究認為對于急性肺栓塞高?；颊?，應以減輕血栓負荷作為主要治療原則，而抗凝治療則是首選治療方式［9］。

低分子肝素鈣是目前臨床治療肺栓塞的主要藥物之一，也是一種抗凝血酶Ⅲ依賴性抗血栓形成藥物，主要用于預防和治療深靜脈血栓形成以及預防血液透析時血凝塊形成；該藥可通過結(jié)合抗凝血酶Ⅲ，發(fā)揮活化凝血因子抑制作用［10］。華法林鈉為常用的抗凝藥物，急性肺栓塞患者長期口服該藥，能夠在最大限度上減少深靜脈血栓發(fā)生，兩者合用可有效緩解患者相關(guān)臨床癥狀，但華法林鈉不良反應較多，且極易復發(fā)，或者出現(xiàn)抗凝不足、抗凝過度等情況［11］。

謝函君等［12］研究報道，將79例急性肺栓塞患者經(jīng)灌注掃描診斷進行評估，采用低分子肝素鈣與利伐沙班聯(lián)合治療3周后，患者的肺灌注掃描下降至8%（SD9%），與治療前相比，差異具有統(tǒng)計學意義。本研究中，治療6個月后，觀察組的總有效率高于對照組（P＜0.05）；結(jié)果提示，低分子肝素鈣與利伐沙班聯(lián)合治療急性肺栓塞患者療效顯著。利伐沙班為凝血因子Xa抑制劑，可選擇性阻斷內(nèi)源性及外源性凝血途徑，具有生物利用度高的優(yōu)勢；聯(lián)合低分子肝素鈣，則能夠加強抑制動脈血栓形成作用，達到治愈疾病的效果［13-14］。凝血酶原時間是指血漿凝固的時間，可有效反映機體外源性凝血功能［15-16］。血清纖維素為血液凝固因子，可直接參與機體凝血過程；血清D-二聚體為纖維蛋白降解產(chǎn)物，升高時則提示機體存在高凝狀態(tài)以及繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進。本研究中，觀察組的凝血酶原時間、血清纖維素水平均高于對照組，血清D-二聚體水平則低于對照組（P＜0.05）；結(jié)果提示，低分子肝素鈣與利伐沙班聯(lián)合治療急性肺栓塞患者，可有效改善機體凝血功能。利伐沙班可選擇性阻斷凝血因子Xa的活性位點，并通過多種途徑促使X因子活化為Xa因子，從而發(fā)揮凝血級聯(lián)反應，達到改善機體凝血功能。賈娟等［17］研究報道，機體發(fā)生肺栓塞后，肺組織因缺血缺氧而造成中性粒細胞、巨噬細胞等大量釋放炎性因子，從而進一步激活凝血因子。本研究中，觀察組的炎性因子水平均低于對照組（P＜0.05）；結(jié)果提示，低分子肝素鈣與利伐沙班聯(lián)合治療急性肺栓塞患者，可有效減輕機體炎癥反應。國內(nèi)外研究證實［18-19］，低分子肝素鈣與利伐沙班可有效提高ADP酶活性，有助于抑制ADP酶誘導血小板聚集，從而抑制炎性因子的釋放，達到減輕機體炎癥的作用。

綜上所述，低分子肝素鈣與利伐沙班聯(lián)合治療急性肺栓塞患者療效顯著，不僅可以加速機體凝血功能的恢復，還可以減輕炎癥反應。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突