布地奈德聯(lián)合β受體激動(dòng)劑對(duì)兒童喘息性支氣管炎氣道重塑的影響

王寧，劉艷

1.西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院兒科，陜西 西安 710010；2.榆林市第一醫(yī)院兒科，陜西 榆林 719400

喘息性支氣管炎是兒童最常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，常由呼吸道感染引起，亦與免疫功能紊亂有關(guān)，部分患者可發(fā)展為支氣管哮喘，嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸衰竭造成患者死亡[1]。目前喘息性支氣管炎治療方法多樣，其中霧化吸入以其起效快、效果好、毒副作用少等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于喘息性支氣管炎，特別適用于兒童[2]。布地奈德是一種高效、抗炎作用強(qiáng)的糖皮質(zhì)激素，其可有效減少組胺等過(guò)敏活性物質(zhì)的釋放并減弱其活性，降低氣道反應(yīng)性[3]，治療喘息性支氣管炎效果確切。特布他林作為β2受體激動(dòng)劑，通過(guò)激動(dòng)呼吸道內(nèi)β2受體而快速緩解氣道痙攣，擴(kuò)張支氣管，并清除氣道內(nèi)黏液，目前廣泛應(yīng)用于喘息性支氣管炎的治療[4]。細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）在氣管壁內(nèi)過(guò)量沉積是喘息性支氣管炎發(fā)生發(fā)展的重要原因之一[5]，MMP-9是高度保守的鋅、鈣依賴性的內(nèi)肽酶超家族的一種，其可有效降解大部分ECM成分，金屬蛋白酶抑制物-1（tissueinhibitor of metalloproteinase，TIMP-1）是基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase，MMP-9）的特異性內(nèi)源性抑制因子，其可抑制MMP-9降解ECM的作用，造成氣管壁內(nèi)膠原沉積[6]，研究發(fā)現(xiàn)喘息性支氣管炎患者血清MMP-9、TIMP-1均明顯增高，且MMP-9、TIMP-1表達(dá)的失衡可造成ECM合成及降解失衡，導(dǎo)致呼吸道損傷及異常修復(fù)，促進(jìn)喘息性支氣管炎發(fā)生與發(fā)展[7]。本研究對(duì)布地奈德聯(lián)合特布他林霧化吸入治療兒童喘息性支氣管炎患者的療效及對(duì)患者肺功能的影響進(jìn)行研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年7月至2020年7月收治于西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的162例兒童喘息性支氣管炎患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組81例。對(duì)照組中男性44例，女性37例；年齡3～11歲，平均（5.27±1.32）歲；家族過(guò)敏史26例，藥物過(guò)敏史13例，過(guò)敏性鼻炎6例，寵物接觸史13例，濕疹23例。觀察組中男性42例，女性39例；年齡3～12歲，平均（5.63±1.73）歲；家族過(guò)敏史25例，藥物過(guò)敏史13例，過(guò)敏性鼻炎5例，寵物接觸史13例，濕疹25例。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有入組患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均有輕重不等的陣發(fā)性咳嗽、氣促、氣喘，雙肺可聞及中細(xì)濕啰音及哮鳴音，同時(shí)經(jīng)胸部X線檢查見肺紋理增粗、支氣管周圍炎性病變，且符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》（第7版）[8]中喘息性支氣管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡3～12歲；未使用過(guò)治療哮喘的藥物。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)核病、支氣管異物、先天性心臟病等所致的喘息性疾??；對(duì)本研究所使用藥物過(guò)敏者；合并肺部嚴(yán)重感染者；合并心力衰竭、呼吸衰竭等嚴(yán)重疾病者。

1.3 治療方法兩組患者均給予常規(guī)對(duì)癥治療，包括止咳、化痰、平喘、抗感染、吸氧等。對(duì)照組患者應(yīng)用布地奈德霧化吸入治療，將0.5 mg布地奈德霧化混懸液（產(chǎn)品名：普米克令舒，生產(chǎn)廠家：阿斯利康藥業(yè)（中國(guó)）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20140475）加2 mL 0.9氯化鈉溶液混合后放于PARIBOY037型壓縮霧化吸入機(jī)（由德國(guó)百瑞有限公司提供），協(xié)助霧化吸入，2次/d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用特布他林霧化吸入治療，將2 mL硫酸特布他林霧化溶液（產(chǎn)品名：博利康尼，生產(chǎn)廠家：阿斯利康藥業(yè)（中國(guó)）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20140108）同0.5 mg布地奈德霧化混懸液一起加入2 mL 0.9氯化鈉溶液中，霧化吸入方法同上，2次/d?？偗煶虨?～15 d。

1.4 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)（檢測(cè)）方法

1.4.1 臨床療效臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]：顯效：治療3 d內(nèi)，患者咳嗽、氣促、喘息等癥狀明顯改善，肺部哮鳴音、濕啰音消失；有效：治療4～7 d，患者咳嗽、氣促、喘息等癥狀明顯改善，肺部哮鳴音、濕啰音消明顯減弱或消失；無(wú)效：治療7 d以上，患者咳嗽、氣促、喘息等癥狀無(wú)改善，肺部哮鳴音、濕啰音無(wú)明顯減弱，甚至加重。

1.4.2 呼吸功能測(cè)定分別于治療前1 d及治療結(jié)束后，采用Master Screen系列肺功能儀（由德國(guó)JEAGER公司提供）測(cè)定兩組患者第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、最大呼氣中段流量（MMEF），儀器由經(jīng)驗(yàn)豐富的同一人操作，重復(fù)測(cè)量三次取平均值。FEV1.0、FVC、MMEF值越低，提示肺功能越差。

1.4.3 血清MMP-9、TIMP-1檢測(cè)分別于治療前1 d及治療結(jié)束后采集兩組患者空腹肘靜脈血約5 mL，使用賽默飛離心機(jī)分離提取血清，轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，離心時(shí)間為10 min，放于-70℃冰箱內(nèi)儲(chǔ)存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA法）測(cè)定兩組患者血清MMP-9、TIMP-1的水平，試劑盒均有北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司提供，操作過(guò)程嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.4.4 不良反應(yīng)記錄兩組患者治療過(guò)程不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用獨(dú)立χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較治療結(jié)束后，觀察組患者的治療有效率為93.83%，明顯高于對(duì)照組的80.25%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.620，P=0.010＜0.05），見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較（例）

2.2 兩組患者治療前后的呼吸功能比較治療前，兩組患者第1秒用力呼氣容積（FEV1.0）、用力肺活量（FVC）、最大呼氣中段流量（MMEF）比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療結(jié)束后兩組患者的FEV1.0、FVC、MMEF均明顯增高，且觀察組的上述各項(xiàng)指標(biāo)明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后的呼吸功能比較（±s）

表2 兩組患者治療前后的呼吸功能比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)81 81治療前1.54±0.36 1.56±0.37 0.349 0.728治療后2.28±0.41 2.56±0.45a 4.139 0.001治療前1.92±0.53 1.94±0.57 0.231 0.817治療后2.38±0.61 2.82±0.68a 4.335 0.001治療前1.29±0.47 1.32±0.51 0.389 0.698治療后2.38±0.58 2.86±0.61a 5.132 0.001 FEV1.0（L） FVC（L） MMEF（L/S）

2.3 兩組患者治療前后的血清MMP-9、TIMP-1水平比較治療前，兩組患者的血清MMP-9、TIMP-1比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后1周，兩組患者的血清MMP-9、TIMP-1均明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后的血清MMP-9、TIMP-1水平比較（±s）

表3 兩組患者治療前后的血清MMP-9、TIMP-1水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)81 81治療前2 859.92±31.88 2 864.57±32.13 0.925 0.357治療后1 527.16±29.54a 1 347.27±28.74a 39.283 0.001治療前272.48±11.53 275.18±11.55 1.489 0.138治療后254.63±10.74a 218.73±10.68a 21.332 0.001血清MMP-9（ng/mL） 血清TIMP-1（ng/mL）

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較治療過(guò)程中，對(duì)照組患者發(fā)生惡心2例，心悸1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.70%，觀察組患者發(fā)生惡心1例，心悸0例，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.23%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.025，P=0.311）。

3 討論

兒童喘息性支氣管炎臨床上主要表現(xiàn)為無(wú)發(fā)熱或低熱，刺激性干咳，肺部可聽到痰鳴音及較大的喘鳴音，清晨或夜間哭鬧時(shí)加劇，反復(fù)發(fā)作的喘息性支氣管炎可導(dǎo)致肺功能損傷，嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸衰竭、心力衰竭甚至死亡[10-11]，故早期積極有效的治療對(duì)患者顯得尤為重要。

布地奈德作為糖皮質(zhì)醇受體高結(jié)合力的糖皮質(zhì)激素，可顯著收縮肺部微小血管，減輕炎性物質(zhì)滲出，有效抑制呼吸道炎癥反應(yīng)及腺體的分泌，從而快速緩解患者咳嗽、喘憋等癥狀。同時(shí)還可抑制過(guò)敏遞質(zhì)的釋放并降低其活性，降低氣道的高反應(yīng)性[12]。特布他林是β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，可有效阻止內(nèi)源性致氣道痙攣物質(zhì)的釋放，緩解內(nèi)源性遞質(zhì)所致的水腫，快速松弛支氣管平滑肌，同時(shí)提高氣道纖毛廓清能力[13]，具有療效好、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，目前在臨床上廣泛應(yīng)用[14]。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用布地奈德聯(lián)合特布他林霧化吸入治療的觀察組治療有效率為93.83%，應(yīng)用布地奈德霧化吸入治療的對(duì)照組治療有效率為80.25%，觀察組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），提示應(yīng)用布地奈德聯(lián)合特布他林霧化吸入治療兒童喘息性支氣管炎患者，可明顯提高治療效果，提示糖皮質(zhì)激素和β受體具有協(xié)同作用[15]。進(jìn)一步比較治療前后兩組患者肺功能指標(biāo)，結(jié)果顯示，治療結(jié)束后觀察組FEV1.0、FVC、MMEF增高幅度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示布地奈德聯(lián)合特布他林霧化吸入可顯著改善患者的肺功能。既往有學(xué)者認(rèn)為將布地奈德與特布他林聯(lián)合用于喘息樣支氣管炎患兒的治療中，可明顯改善患兒肺功能，提高治療效果[16]，本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了該結(jié)論?？紤]一方面特布他林可快速擴(kuò)張支氣管，提高氣道廓清能力，利于呼吸道分泌物排除；另一方面布地奈德可降低氣道高反應(yīng)性，減輕炎性滲出，抑制腺體分泌，兩者相互補(bǔ)充，可快速緩解咳嗽、氣促、喘息等臨床癥狀，有效改善患者肺功能，提高治療效果。

氣道重塑是喘息性支氣管炎的重要病理改變之一，可導(dǎo)致持續(xù)的氣道高反應(yīng)性及不可逆的氣流受阻，影響喘息性支氣管炎的治療效果。細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的沉積與降解是引起氣道重塑的重要原因，而MMP-9及TIMP-1是調(diào)節(jié)ECM沉積與降解的重要因子[17]。MMP-9作為基質(zhì)金屬蛋白酶的一種明膠酶類型，是機(jī)體降解ECM最重要的酶。TIMP-1是金屬蛋白酶抑制劑的一種亞型，其可特異性抑制MMP-9并隨著MMP-9的增高而增高，促進(jìn)機(jī)體膠原的合成及成纖維細(xì)胞的增生，促使上皮細(xì)胞增生與纖維化，導(dǎo)致氣道重塑，其過(guò)度表達(dá)是氣道重塑的重要標(biāo)志[18]。研究發(fā)現(xiàn)喘息性支氣管炎患者血清MMP-9及TIMP-1含量明顯高于健康人，與喘息性支氣管炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[19]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者血清MMP-9、TIMP-1比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療結(jié)束后兩組患者血清MMP-9、TIMP-1均明顯降低，同時(shí)觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），提示聯(lián)合應(yīng)用布地奈德與特布他林治療喘息性支氣管炎，可明顯減低患者血清MMP-9、TIMP-1的含量，向敏等[20]文獻(xiàn)報(bào)道布地奈德和特布他林聯(lián)合治療支氣管哮喘患者，可有效調(diào)節(jié)患者血清MMP-9與TIMP-1的比例，較少膠原的沉積，抑制氣道重塑，結(jié)果與本研究結(jié)果相似。布地奈德具有較強(qiáng)的抗炎作用，可抑制炎性細(xì)胞釋放炎性因子，進(jìn)而有效減輕支氣管黏膜水腫，抑制氣道重塑及纖維化[21]。特布他林可擴(kuò)張支氣管平滑肌，改善患者肺功能，提高患者氣道順應(yīng)性，進(jìn)一步抑制氣道重塑，進(jìn)而有效降低血清MMP-9及TIMP-1含量。同時(shí)，比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果顯示兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示布地奈德聯(lián)合特布他林治療兒童喘息性支氣管炎患者，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，布地奈德聯(lián)合特布他林可明顯提高對(duì)兒童喘息性支氣管炎患者的治療效果，有效改善患者肺功能，并下調(diào)血清MMP-9、TIMP-1的表達(dá)，治療效果確切，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床廣泛推廣應(yīng)用。