奧氮平聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)以陰性癥狀為主的精神分裂癥的療效及血漿GABA和Glu水平的影響

張濤，趙春龍，陳玉齊，馬錦繡

1.安康市中心醫(yī)院精神科，陜西 安康 725000；2.安康市殘聯(lián)博愛(ài)醫(yī)院精神科，陜西 安康 721500

精神分裂癥是臨床常見(jiàn)的慢性精神疾病，以陰性癥狀最為突出，患者臨床癥狀復(fù)雜多樣，具體表現(xiàn)為認(rèn)知衰退、敵對(duì)、幻覺(jué)妄想等癥狀，伴隨病情加重，患者的社會(huì)適應(yīng)及生活能力逐漸下降，給家庭及自身均造成較大的影響[1]。藥物是治療精神分裂癥的主要方式，以非典型抗精神病藥效最為確切，可降低錐體外系反應(yīng)和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，其中奧氮平是非典型抗精神病藥物中運(yùn)用最廣泛的一種，其可改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能及陰性、陽(yáng)性癥狀，但長(zhǎng)期使用難免會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，如便秘、體重增加、消化不良等，從而降低患者用藥依從性[2]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）為新興的神經(jīng)調(diào)控治療技術(shù)，近年來(lái)被廣泛運(yùn)用于精神分裂癥疾病的治療中，其主要是通過(guò)對(duì)大腦某一特定部位進(jìn)行刺激，通過(guò)變化的電流產(chǎn)生磁場(chǎng)作用于大腦皮層，達(dá)到改善神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)的作用[3]。實(shí)踐表明，其對(duì)精神分裂癥患者幻聽(tīng)有較好的效果[4]。本研究旨在探討奧氮平聯(lián)合rTMS治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥的療效及對(duì)患者血漿γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1～12月安康市中心醫(yī)院精神科收治的86例精神分裂癥患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者均以陰性癥狀為主；③年齡20～25歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重疾病或腦器質(zhì)性疾病；②妊娠或哺乳期婦女；③對(duì)本次研究藥物過(guò)敏者；④惡性腫瘤疾病、肝腎功能異常者；⑤精神活性物質(zhì)依賴或有自殺傾向者；⑥合并嚴(yán)重軀體疾病、酒精、藥物濫用者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對(duì)照組各43例。對(duì)照組中男性24例，女性19例；年齡20～57歲，平均（37.13±5.62）歲；病程5～20年，平均（12.56±3.78）年。觀察組中男性22例，女性21例；年齡20～58歲，平均（37.95±5.59）歲；病程5～20年，平均（12.48±3.62）年。兩組患者的基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者家屬知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法對(duì)照組患者采用奧氮平（生產(chǎn)廠家：常州華生制藥有限公司；規(guī)格：5 mg×14 s；生產(chǎn)批號(hào)：H20010799）治療。起始劑量為5 mg/d，1周內(nèi)將劑量增加至10～15 mg/d，最大劑量為25 mg/d，連續(xù)治療8周。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS治療。將rTMS（生產(chǎn)廠家：美國(guó)Cadwell公司）的線圈置于患者左前額處且與頭皮相切，以80%～110%MT的閾刺激強(qiáng)度刺激左側(cè)額葉背外側(cè)，頻率控制為20 Hz，20 min/d，5次/周，8周為一個(gè)療程，治療1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)（1）治療效果：治療8周后比較兩組患者的臨床治療效果。（2）陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PNASS）評(píng)分：比較兩組患者治療前后的PNASS評(píng)分，具體包括陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、精神病理、總分4個(gè)項(xiàng)目，滿分100分。分值越高癥狀越嚴(yán)重。（3）血漿GABA、Glu含量。采集兩組患者治療前后的空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min的速度離心（半徑為3 cm）10 min后分離血清，保存在-45℃冰箱中待測(cè)，采用高效液相色譜-電噴霧串聯(lián)質(zhì)譜法（生產(chǎn)廠家：武漢博信生化科技公司）檢測(cè)血漿中GABA、Glu含量，步驟按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。（4）不良反應(yīng)：比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[6]顯效：治療8周后，PNASS評(píng)分減少＞75%；有效：治療8周后，PNASS評(píng)分減少25%～74%；無(wú)效：治療8周后，PNASS評(píng)分減少＜25%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較觀察組患者的治療總有效率為95.35%，明顯高于對(duì)照組的81.40%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.074，P=0.044＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后的PNASS評(píng)分比較 與治療前比較，治療8周后兩組患者的陽(yáng)性、陰性癥狀、精神病理及總分均降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后的PNASS評(píng)分比較（±s，分）

表2 兩組患者治療前后的PNASS評(píng)分比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)43 43治療前14.52±2.45 14.62±3.02 0.168 0.867治療8周11.02±2.07a 12.98±2.11a 4.348 0.001治療8周14.12±2.15a 18.12±3.52a 21.462 0.001治療前27.52±3.12 27.62±3.29 0.144 0.885治療前44.12±5.46 44.98±6.02 0.693 0.489治療8周21.12±2.77a 29.13±4.10a 10.615 0.001治療前82.13±14.52 81.65±15.71 0.147 0.883治療8周45.12±5.02a 51.13±4.77a 5.691 0.001陽(yáng)性癥狀 陰性癥狀 精神病理總分

2.3 兩組患者治療前后的GABA、Glu含量比較與治療前比較，治療8周后兩組患者的GABA含量降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，而Glu含量升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的GABA、Glu含量比較（±s，nmol/L）

表3 兩組患者治療前后的GABA、Glu含量比較（±s，nmol/L）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)43 43治療前1.56±0.31 1.53±0.42 0.376 0.707治療8周0.69±0.21a 0.98±0.19a 6.715 0.001治療前34.12±4.11 34.52±4.26 0.443 0.659治療8周64.13±5.79a 57.12±6.02a 5.503 0.001 GABA Glu

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.17，P=0.291＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)比較（例）

3 討論

精神分裂癥是臨床常見(jiàn)的精神疾病，病情嚴(yán)重且復(fù)雜，由陽(yáng)性、陰性、認(rèn)知等癥狀群組成，發(fā)病機(jī)制尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)生可能與免疫炎癥、多巴胺功能紊亂、神經(jīng)功能退行性變有關(guān)，為精神科治療的一大難點(diǎn)。目前，臨床常用的抗精神分裂癥的非典型性藥物以?shī)W氮平為主，其不僅能夠選擇性的作用于精神活動(dòng)關(guān)系密切的中腦邊緣系統(tǒng)，同時(shí)也對(duì)α1受體的親和力較小[7]。研究顯示，奧氮平對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性、陰性癥狀均有較好的改善效果，被廣大學(xué)者認(rèn)為是治療精神分裂癥的首選藥物[8]。但不足的是，單純抗精神藥物治療效果有限，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，患者常伴有體重增加、便秘等不良反應(yīng)，影響患者的正常生活[9]。因此，如何在保證治療效果的同時(shí)降低不良反應(yīng)成為臨床研究的熱點(diǎn)。rTMS是一種電生理技術(shù)，近年來(lái)其在抑郁癥、狂躁癥、強(qiáng)迫癥及精神分裂癥等疾病中運(yùn)用廣泛，有較大的潛在價(jià)值[10]。rTMS的主要作用原理是通過(guò)交流電在線圈中產(chǎn)生磁場(chǎng)，而后通過(guò)促使磁場(chǎng)在頭皮、顱骨中發(fā)揮感應(yīng)電流的作用，最后借助電流作用直接作用于機(jī)體組織的神經(jīng)細(xì)胞，發(fā)揮治療疾病的作用[11-12]。本研究在奧氮平治療基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS治療，探討其治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥的效果及對(duì)血漿GABA、GI含量的影響。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的總有效率為95.35%，明顯高于單純奧氮平治療總有效率的81.40%，且治療8周后，兩組患者的PNASS評(píng)分均明顯降低，且聯(lián)合治療患者顯著低于單純奧氮平治療患者。提示rTMS治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥可明顯改善患者的臨床癥狀，提高治療效果。

Glu是大腦組織內(nèi)最主要的興奮性遞質(zhì)，而GABA是典型的的神經(jīng)遞質(zhì)，且屬于抑制性遞質(zhì)[13]。精神分裂癥患者前額皮質(zhì)、海馬結(jié)構(gòu)中存在該神經(jīng)元突觸前后標(biāo)志物的表達(dá)水平異常下降，評(píng)估血漿中的Glu和GABA含量變化能夠準(zhǔn)確反應(yīng)中樞系統(tǒng)中細(xì)胞外的濃度，這可能與Glu能夠通過(guò)血腦屏障逆濃度進(jìn)入血液中，而血液流入大腦中的含量較小有關(guān)[14-15]。本研究表明，聯(lián)合治療患者的GABA含量低于單純奧氮平治療患者，而Glu含量高于奧氮平治療患者，表明聯(lián)合治療可有效改善以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者GABA、Glu含量，從而改善患者癥狀，幫助患者早日回歸社會(huì)。不良反應(yīng)方面，兩組患者不良反應(yīng)主要由服用奧氮平所引起，而聯(lián)合rTMS治療患者僅3例患者出現(xiàn)消化不良、便秘等癥狀，但均不影響治療，提示rTMS治療精神分裂癥的安全性較高。但本次研究未對(duì)患者進(jìn)行隨訪且所納入的樣本量較少，臨床可擴(kuò)大樣本量，增加隨訪時(shí)間進(jìn)行論證。

綜上所述，奧氮平聯(lián)合rTMS治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥可有效降低患者的PNASS評(píng)分，調(diào)節(jié)血漿GABA、Glu水平，臨床治療效果確切，且安全性高，可在臨床上推薦使用。