降脂藥物在動脈粥樣硬化斑塊管理中的作用

易東，劉心甜 綜述 鄢華 審校

武漢亞洲心臟病醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 武漢 430000

動脈粥樣硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是目前全球首要的死亡原因[1]。動脈粥樣硬化斑塊形成是冠心病、缺血性腦卒中、周圍血管疾病等疾病重要的病理機制[2]。近年來動脈粥樣硬化疾病相關(guān)基礎和臨床研究均取得了較大的進展，目前認為動脈粥樣硬化斑塊形成涵蓋眾多的病理生理過程，包括內(nèi)皮細胞損傷、脂質(zhì)儲積、血管平滑肌細胞增生和炎癥反應等[3]。其中，血脂異常是ASCVD重要的危險因素，脂質(zhì)儲積是貫穿疾病發(fā)生和進展的病理生理過程，故血脂異常也是目前ASCVD治療重要的靶點，尤其是低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-c)相關(guān)藥物管理是ASCVD治療的重要組成[2-4]。本文主要就臨床常用降脂藥物對動脈粥樣硬化斑塊體積、組成和炎癥反應的影響相關(guān)研究進展做一綜述。

1 動脈粥樣硬化斑塊與臨床預后

目前對動脈粥樣硬化的關(guān)注主要聚焦于斑塊的體積、組成和炎癥反應，血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound，IVUS)和光學相干成像(optical coherence tomography，OCT)等腔內(nèi)影像學設備的應用極大地拓展相關(guān)研究深度和廣度[2，5-6]。斑塊的體積可以直接影響局部血管的血流，引起組織缺血，斑塊的組成和炎癥反應決定了斑塊的穩(wěn)定性。大量研究證實斑塊體積和主要不良心血管事件(major adverse cardiac event，MACE)密切相關(guān)，一項納入17項前瞻性隨機對照研究(randomized controlled trial，RCT)6 333例患者的Meta分析，采用IVUS評估降脂治療對斑塊體積和MACE(包含死亡、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作)，發(fā)現(xiàn)斑塊體積減少與MACE的降低具有顯著的相關(guān)性，平均動脈粥樣硬化斑塊體積百分比(percentage of atheroma volume，PAV)每減少1%，MACE降低18%[2]。另一項Meta分析納入11項RCT研究[其中2項聚焦急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者]7 864例患者，中位隨訪18個月，研究斑塊體積變化與MACE(死亡、心梗和再血管化)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)斑塊體積與心?；蛟傺芑L險正相關(guān)，提示斑塊體積是心?；蛟傺芑L險潛在的替代指標[7]。

易損斑塊是急性心血管事件發(fā)生重要的因素，其病理特征主要表現(xiàn)為脂質(zhì)壞死核心大，纖維帽薄、巨噬細胞浸潤明顯[8-9]。一項急性冠脈綜合征患者的OCT和IVUS研究發(fā)現(xiàn)，纖維帽厚度＜52μm和斑塊負荷＞76%是斑塊破裂的臨界點[10]。炎癥反應對ASCVD患者的預后也有重要的意義，一項納入54項前瞻性研究160 309例血管病患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)與傳統(tǒng)的心血管危險因素和炎癥指標線性相關(guān)，且與缺血性血管疾病和非血管性死亡風險線性相關(guān)，校正年齡、性別及傳統(tǒng)的危險因素后，CRP升高3倍，冠心病風險增加23%，缺血性卒中風險增加32%，血管性死亡風險增加34%，非血管性死亡風險增加34%?？梢姲邏K的體積、組成和炎癥反應均和ASCVD患者的預后有密切的關(guān)系。目前常用降脂藥物，包括他汀類、膽固醇吸收抑制劑依折麥布、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制劑，可以改善ASCVD患者的預后，可能與其對斑塊的體積、組成和(或)炎癥反應相關(guān)[4，6]。

2 降脂藥物對斑塊體積的影響

他汀是目前ASCVD患者血脂管理的基石，其相關(guān)研究最多、最早。第一項他汀對斑塊大小的研究發(fā)表于1995年，PLACⅠ研究納入408例LDL-c≥3.36 mmol/L的冠心病患者，隨機接受普伐他汀或安慰劑治療，隨訪3年，定量冠狀動脈造影(quantitative coronary angiography，QCA)評估斑塊進展，結(jié)果發(fā)現(xiàn)普伐他汀降低LDL-c 28%，普伐他汀組最小管腔面積直徑進展、斑塊狹窄程度進展、新發(fā)冠脈病變均低于安慰劑組，同時普伐他汀組心梗風險更低[11]。IVUS能精確測量管腔的直徑、面積，對斑塊體積的評估具有明顯優(yōu)勢，第一項IVUS評估降脂治療對斑塊體積影響的研究發(fā)表于1997年，納入36例男性行冠脈球囊擴張成形術(shù)患者，隨機分為普伐他汀治療或飲食控制，發(fā)現(xiàn)普伐他汀能顯著降低LDL-c，且能降低斑塊面積和斑塊指數(shù)，增大管腔面積[12]。隨后大量的IVUS研究證實，他汀治療可以顯著的降低斑塊體積[6]，且Meta分析證實ACS患者接受高強度他汀治療將LDL-c降低至70 mg/dL能引起斑塊體積減小[13]，且他汀強度越高，使用時間越長，效果越顯著[14]。

膽固醇吸收抑制劑依折麥布是他汀治療不達標患者重要的選擇之一，2015年的PRECISE-IVUS研究納入202例行經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)患者，隨機接受阿托伐他汀單藥治療和阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療，隨訪9～12個月，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療能進一步降低LDL-c，且聯(lián)合治療能進一步降低PAV和動脈粥樣硬化斑塊總體積(total atheroma volume，TAV)[15]。ZIPANGU研究納入131例行PCI、且有黃色斑塊的穩(wěn)定型冠心病患者，隨機接受阿托伐他汀單藥治療或阿托伐他汀+依折麥布聯(lián)合治療，隨訪9個月，復查冠脈造影和IVUS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組PAV顯著縮小0.7%，而單藥治療組斑塊體積無變化[16]。

PCSK9抑制劑是近年來血脂異常管理領域重要的進展之一，可以進一步改善ASCVD患者的預后。GRAGOV研究納入968例他汀治療的患者隨機接受依洛尤單抗或安慰劑治療76周，IVUS評估PCSK9抑制劑對斑塊體積的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)依洛尤單抗降低PAV和TAV，且依洛尤單抗組PAV和TAV逆轉(zhuǎn)比例近70%，顯著高于安慰劑組[17]。

3 降脂藥物對斑塊組成的影響

不穩(wěn)定斑塊導致的斑塊破裂、斑塊侵蝕是ACS重要的原因，斑塊的組成決定了斑塊的穩(wěn)定性。2001年發(fā)表的GAIN研究首次利用IVUS觀察斑塊特征，納入131例患者，隨機接受阿托伐他汀治療和常規(guī)治療，隨訪12個月，觀察非阻塞性病變(定義為直徑狹窄＜50%)的進展情況，發(fā)現(xiàn)他汀治療顯著降低LDL-c，斑塊體積和病變長度進展更緩慢，同時他汀治療組斑塊高回聲指數(shù)顯著增加，提示他汀治療可能改善斑塊穩(wěn)定性[18]。一項前瞻性注冊研究，共納入280例經(jīng)過他汀治療6個月以上的冠心病患者，共獲得293個非阻塞性脂質(zhì)和122個和纖維斑塊。根據(jù)達到的LDL-c水平(＜50 mg/dL、50～70 mg/dL、70～100 mg/dL、＜100 mg/dL)對受試者進行分層，比較OCT檢測到的斑塊微結(jié)構(gòu)。結(jié)果顯示LDL-c＜50 mg/dL受試者似乎有更多的纖維性斑塊，相反脂質(zhì)斑塊傾向更少，且LDL-c水平顯著與脂質(zhì)弧和纖維帽厚度相關(guān)，相較于其余三組，LDL-C＜50 mg/dL的患者組擁有最小的脂質(zhì)弧及最厚的纖維帽[19]。2016年STABLE研究納入312例患者，隨機接受瑞舒伐他汀40 mg和10 mg治療，隨訪12個月，發(fā)現(xiàn)高強度他汀治療顯著降低壞死核心百分比、增加纖維脂肪體積百分比，虛擬組織學頻率和薄纖維帽斑塊比例降低[20]。隨后Meta分析納入8項RCT和7項觀察性研究，1 623例ACS患者，發(fā)現(xiàn)高強度他汀治療將LDL-c降低至70 mg/dL能引起斑塊體積減小，同時致密鈣化百分比增加[13]。同時，多項Meta分析利用OCT或IVUS觀察他汀對斑塊影響的RCT研究，發(fā)現(xiàn)他汀顯著增加纖維帽厚度[14，21-22]、降低脂質(zhì)弧[22]、增加致密鈣化體積，且與他汀強度相關(guān)[14]，且回歸分析顯示他汀治療對纖維帽的厚度的影響不依賴LDL-c的降低[22]。

依折麥布對斑塊的組成也有明顯的影響，一項RCT研究納入63例心絞痛患者，患者病變基線OCT表現(xiàn)為臨界、非罪犯、富含脂質(zhì)的斑塊，患者隨機接受氟伐他汀聯(lián)合依折麥布治療和氟伐他汀單藥治療，隨訪9個月，復查OCT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組LDL-c下降更顯著，兩組脂質(zhì)弧顯著減小，纖維帽厚度均顯著增加，聯(lián)合治療組更顯著[23]。而有研究納入131例行PCI、且有黃色斑塊的穩(wěn)定型冠心病患者，隨機接受阿托伐他汀單藥治療或阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療，隨訪9個月，復查冠脈造影和IVUS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合治療進一步降低血脂，兩組黃色灰度均顯著降低，提示聯(lián)合依折麥布治療可以改善患者斑塊穩(wěn)定性[16]?？梢姡壳按蟛糠盅芯勘砻饕勒埯湶伎梢杂绊懓邏K的組成，改善斑塊的穩(wěn)定性。

PCSK9抑制劑對斑塊組成的影響相對較他汀少，且不同研究相差結(jié)果有所差異。968例他汀治療的患者隨機接受依洛尤單抗或安慰劑治療76周，IVUS評估PCSK9抑制劑對斑塊組成的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)依洛尤單抗對斑塊鈣化、纖維成分、壞死核心無影響[17]。而另一項單中心開放標簽前瞻性隨機對照實驗ALTAIR研究納入24例他汀治療后LDL-c≥70 mg/dL的患者，隨機接受阿利珠單抗聯(lián)合瑞舒伐他汀治療或單用瑞舒伐他汀治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCSK9抑制劑顯著增加纖維帽厚度，降低脂質(zhì)指數(shù)和巨噬細胞[24]。因此，目前PCSK9抑制劑對斑塊的組成的影響尚無統(tǒng)一的結(jié)論。

4 降脂藥物對斑塊炎癥反應的影響

21世紀以來，炎癥反應一直是ASCVD研究中的熱點之一，抑制炎癥反應是他汀的多態(tài)效應重要的組成。一項前瞻性研究納入55例動脈粥樣硬化或動脈粥樣硬化高?；颊?，阿托伐他汀治療12周，治療前后PET/CT檢查，評估左主干炎癥反應(18F-氟脫氧葡萄糖代謝情況，用靶-本底比值表示)，同時行增強CT記錄高危形態(tài)(定義為非鈣化或部分鈣化斑塊)，結(jié)果：有高危形態(tài)特征的病變靶-本底比值更高，且他汀治療可以降低有高危形態(tài)特征病變靶本底比值[25]。同時，一項納入113項RCT研究19 644例代謝綜合征或相關(guān)疾病(含糖尿病、心血管疾病)患者的Meta分析也顯示他汀治療顯著降低CRP、腫瘤壞死因α、白介素6和白介素1水平[26]。另一項Meta分析納入2001—2005年23項降脂治療(含他汀、依折麥布及其他)的RCT研究，中位隨訪12周，提示降脂治療可以降低CRP水平，聯(lián)合治療能進一步降低CRP，他汀強度越高、降脂幅度越大，CRP降低越明顯，LDL-c降低幅度與CRP下降幅度正相關(guān)[27]。可見他汀能改善斑塊的炎癥反應。

一項前瞻性RCT研究納入63例心絞痛患者，OCT表現(xiàn)為臨界、非罪犯、富含脂質(zhì)的斑塊，患者隨機接受氟伐他汀聯(lián)合依折麥布治療或氟伐他汀單藥治療，隨訪9個月，復查OCT，結(jié)果：兩組炎癥指標無差異[23]。一項納入27項臨床研究超21 000例患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)他汀聯(lián)合依折麥布可以進一步改善患者血脂水平和達標率，同時能進一步降低hs-CRP水平[28]。此外，另一項Meta分析納入24項他汀或依折麥布相關(guān)RCT研究，171 250例患者，中位隨訪4.2年，發(fā)現(xiàn)基礎hsCRP水平與心梗風險正相關(guān)，而與全因死亡、心血管死亡無顯著相關(guān)，降脂治療能降低MACE，且治療后CRP越低，效果越顯著[29]。

PCSK9抑制劑對炎癥反應的作用也存在爭議，ALTAIR研究納入24例他汀治療后LDL-c≥70 mg/dL的患者，隨機接受阿利珠單抗加瑞舒伐他汀聯(lián)合治療或單用瑞舒伐他汀治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCSK9抑制劑顯著降低斑塊內(nèi)巨噬細胞[24]。FOURIER研究納入27 564例他汀治療后LDL-c≥70 mg/dL的ASCVD患者，隨機接受依諾尤單抗或安慰劑治療2.2年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCSK9抑制劑雖然能降低LDL-c和MACE，但并不降低CRP[30]。同樣，ODYSSEY OUTCOMES研究中阿利西尤單抗也不能降低CRP[31]。Meta分析：10項PCSK9抑制劑相關(guān)RCT研究4 198例患者，發(fā)現(xiàn)PCSK9抑制劑并不能降低CRP，且亞組分析發(fā)現(xiàn)不同種類的PCSK9抑制劑、治療周期、入選人群、治療模式都不能降低CRP[27，32]。

綜上所述，動脈粥樣硬化斑塊形成是ASCVD重要的病理生理基礎，斑塊的體積、組成和炎癥反應與急性缺血事件的發(fā)生和遠期預后密切相關(guān)。降脂治療是斑塊管理的核心之一，其中藥物治療有舉足輕重的作用。強效他汀、聯(lián)合依折麥布或PCSK9抑制劑等強效降脂治療均可達到逆轉(zhuǎn)斑塊體積的目的。他汀應其多效性，能同時穩(wěn)定斑塊組成，降低炎癥反應，是降脂治療和斑塊管理的基石。依折麥布和PCSK9抑制劑能進一步改善血脂達標率，并降低MACE，但它們對斑塊組成和炎癥反應的影響尚存爭議，有待進一步研究。