淺談新法規(guī)體系下第Ⅱ類醫(yī)療器械注冊幾點值得關注的變化

李宜錚

(內(nèi)蒙古自治區(qū)藥品檢查中心，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010010)

2021年6月1日，新的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》[1]正式實施，新條例相較于上一版條例，其內(nèi)容改動較大。除貫徹習近平總書記“四個最嚴”的要求外，更是進一步將《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[2]中提出的審評審批制度改革、鼓勵醫(yī)療器械創(chuàng)新的內(nèi)容固化在醫(yī)療器械監(jiān)管的最高上位法中。而此次條例的修訂，除了更進一步突出企業(yè)主體責任及監(jiān)管部門的監(jiān)管要求外，還引入了促進產(chǎn)業(yè)發(fā)展的條款(第八條)，體現(xiàn)了法規(guī)修訂的思路由單純的監(jiān)管向監(jiān)管+促進產(chǎn)業(yè)發(fā)展的方向轉變。目前與新條例配套的《醫(yī)療器械注冊管理辦法》及《醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式》正在公開征求意見，下面就淺談一下在法規(guī)大幅變化的背景下，第Ⅱ類醫(yī)療器械注冊幾點值得關注的變化。

1 注冊技術審評時關注內(nèi)容的變化

原條例第十一條明確規(guī)定第二類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申請資料中的產(chǎn)品檢驗報告應當是醫(yī)療器械檢驗機構出具的檢驗報告，與之配套的現(xiàn)行《醫(yī)療器械注冊管理辦法》[3]明確提出醫(yī)療器械檢驗機構應對注冊檢驗所依據(jù)的產(chǎn)品技術要求進行技術要求預評價。其目的在于由檢驗機構在對送檢產(chǎn)品進行全項目檢驗，并對檢驗方法的適用性、可操作性進行評價。而新條例第十四條則明確規(guī)定產(chǎn)品檢驗報告可以是醫(yī)療器械注冊申請人、備案人的自檢報告，這不僅將出具報告的主體由單一的醫(yī)療器械檢驗機構擴大為申請人和醫(yī)療器械檢驗機構，同時更將該內(nèi)容固化在了更高層級的法規(guī)文件中。其對于技術審評的影響主要在于，現(xiàn)行技術審評所依據(jù)的操作文件《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》[4]及各類產(chǎn)品的注冊技術指導原則對產(chǎn)品技術要求的關注點更多是放在產(chǎn)品的性能指標，具體檢驗方法是否適用于申報產(chǎn)品，則由檢驗機構出具的技術要求預評價核實。通常檢驗機構未在產(chǎn)品技術要求預評價中提出檢驗方法不適用或者需要進一步對產(chǎn)品適用的標準進行補充，則認為其檢驗方法適用、可操作。但新條例認可檢驗報告完全由申報人自檢，無檢驗機構對其進行預評價，對檢驗方法的評價工作則完全由技術審評人員承擔，這對審評人員提出了更高要求，若技術審評人員沒有檢驗或者測試工作的背景，則很難在審評過程中發(fā)現(xiàn)其中存在的問題。如是否對需要檢驗浸提液化學指標的產(chǎn)品浸提液制備方法進行明確，同時該方法是否能夠較為準確的表征產(chǎn)品內(nèi)表面可洗脫物質的量；若該產(chǎn)品密度較低，浸提液選質量比體積進行浸提是否合適等。

應對上述挑戰(zhàn)的方法可以有以下幾點：①在配套新條例的醫(yī)療器械注冊申報資料要求規(guī)范文件中明確企業(yè)需要提交檢驗方法的研究資料，尤其是該方法未載于任何國家標準及行業(yè)標準中，則應更進一步對該方法的適用性、可操作性甚至是精密度進行研究，并提供研究資料。②優(yōu)化審評流程，合理配置審評員隊伍，將具有檢驗測試經(jīng)驗的人員納入審評員隊伍。

2 說明書內(nèi)容變更的變化

醫(yī)療器械產(chǎn)品說明書在現(xiàn)行規(guī)范性文件中不作為醫(yī)療器械注冊證附件，即若對其內(nèi)容進行變更時，不需要按照許可事項變更的要求進行，但相對的，體外診斷試劑的說明書則作為注冊證的附件之一。因說明書中所載的產(chǎn)品使用期限、包裝形式、使用方法，均屬于在注冊申報過程中需要進行著重研究并提交研究資料的內(nèi)容，若要對其進行變更，則需要提交對應的研究資料。目前，對于說明書變更的操作指導文件僅有《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于發(fā)布醫(yī)療器械注冊證補辦程序等5個相關工作程序的通告》(2015年第91號)[5]中的說明書更改告知程序，且范圍僅包含進口第二、三類器械及國產(chǎn)第三類器械，對于量最大的國產(chǎn)第二類醫(yī)療器械則沒有明確規(guī)定。各省對此事項的尺度把握不一致，部分省參照制定了說明書更改告知程序，部分省則要求對說明書中內(nèi)容變更按照許可事項變更要求處理。產(chǎn)品說明書地位的界定不清對產(chǎn)品上市后進行監(jiān)管也會造成不利影響，如生產(chǎn)企業(yè)私自更改注冊申報時說明書中載明的使用期限，因說明書非注冊證附件，現(xiàn)場申報人員也無法獲得產(chǎn)品注冊申報資料，故無法對該違法行為進行查證。

2021年3月26日發(fā)布的《醫(yī)療器械注冊管理辦法(修訂草案征求意見稿)》中首次在其第二十九條中將說明書概要明確作為產(chǎn)品注冊證附件，并對其內(nèi)容提出了相應要求。若該項目能在最終發(fā)布的文件中得到保留，則加強了后續(xù)技術審評的可操作性，有利于對醫(yī)療器械安全、有效及質量可控的把握。

3 現(xiàn)場核查內(nèi)容的變化

新條例中相對老條例最大的變化即全面落實醫(yī)療器械注冊人制度。簡單來說就是將原來產(chǎn)品研發(fā)與生產(chǎn)捆綁的模式變更為注冊人對醫(yī)療器械全生命周期質量負責，生產(chǎn)與研發(fā)解綁的模式。注冊人制度的全面實施對注冊質量管理體系現(xiàn)場核查的方式有著重大影響。現(xiàn)行注冊制度下，企業(yè)無法出具注冊時需要提交的注冊檢驗報告，即企業(yè)不必須具有申報產(chǎn)品的全檢能力，但若依照醫(yī)療器械注冊人制度，注冊人提交自檢報告，則要求注冊具備聲明自檢項目的檢驗能力。進行注冊前檢驗的樣品，尤其對于無須進行由試制小樣向規(guī)模化生產(chǎn)樣品轉化的醫(yī)用電氣設備，其可由注冊人進行檢驗，也可由受托生產(chǎn)方進行檢驗。在進行現(xiàn)場核查前，需明確該產(chǎn)品的具體生產(chǎn)者，對其自檢能力進行核查。核查中需關注是否具有檢驗所需的硬件設備外，更需按照《醫(yī)療器械注冊自檢工作規(guī)定(征求意見稿)》所述內(nèi)容，進一步關注是否具有檢驗的實際操作能力。而對于檢驗設備，其一般屬于計量器具的，應按照《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范》[6]的要求對其進行檢定或者校準。需要注意的是，規(guī)范中對計量器具檢定、校準有效期的描述并不準確，檢定證書具有有效期，但校準證書并無有效期，僅有建議下次校準日期。相比起對下次校準日期的關注，更需要關注檢驗設備的校準點，如進行電介質強度測試的耐壓測試儀，校準時應對常用的電壓輸出進行校準，如交流4 000V、1 500V及直流500V，并對計時器在1min點的值進行校準；接地阻抗測試儀則需關注是否在電流輸出25A這一點進行校準，計時器校準點是否在5s-10s間。

筆者對新法規(guī)體系下第二類醫(yī)療器械注冊幾點值得關注的變化進行了梳理和討論，希望能指導企業(yè)建立完善的檢驗能力，同時作為醫(yī)療器械監(jiān)管人員在進行注冊審評及現(xiàn)場檢查時的參考。