預(yù)防婦科術(shù)后血栓形成藥物現(xiàn)狀

王 潔 華媛媛

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 重慶 400010）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary embolish，PE），二者是同種疾病在不同部位不同階段的臨床表現(xiàn)形式。我國婦科術(shù)后VTE發(fā)生率為0.02%～2.26%（樣本量0.84萬～10萬），惡性腫瘤術(shù)后發(fā)病率更高[1]。靜脈血栓一旦發(fā)生，極大地增加了患者的痛苦，延長住院時間，增加住院費用，且需要長期服藥治療，再次發(fā)生靜脈血栓風(fēng)險也較高，其中肺栓塞有可能致病人突發(fā)死亡[3]。因此有效的預(yù)防值得重視，相關(guān)研究表明與單純機械預(yù)防相比，藥物預(yù)防效果更好，但同時出血風(fēng)險也不容忽視。

一、概述

臨床上使用預(yù)防血栓形成藥物大致分為以下幾種：抗血小板聚集藥物，抗凝藥物及溶血栓藥物。其中抗凝藥物又可據(jù)其具體作用靶點分為：凝血因子Xa抑制劑，如利伐沙班，阿派沙班；直接抗凝血酶藥物，如阿加曲班；肝素類藥物，包括肝素及低分子肝素；香豆素類藥物如華法林等。阿司匹林及右旋糖酐70通過抑制血小板聚集預(yù)防血栓形成；去纖苷則通過增加纖溶酶活性起作用。以上藥物的使用方法及使用療效各不相同，通過閱讀大量國內(nèi)外有關(guān)藥物預(yù)防婦科術(shù)后血栓形成的文獻發(fā)現(xiàn)，目前國內(nèi)外常用藥物仍為肝素及低分子肝素，在國內(nèi)外指南中亦常規(guī)推薦使用低分子肝素或者肝素預(yù)防血栓形成。但隨著科學(xué)研究發(fā)展，新型口服抗凝劑（即利伐沙班、阿派沙班）走進我們的視野。在Saketh.R.Guntupalli等研究中發(fā)現(xiàn)阿派沙班因為口服的緣故被大多數(shù)病人接受，藥物依從性高；在預(yù)防血栓形成不良事件（出血事件或非出血事件）中，與低分子肝素?zé)o統(tǒng)計學(xué)差異，在相同預(yù)防效果的前提下，更推薦使用阿派沙班[9]。此外在臨床實際應(yīng)用中，除了使用上訴西藥預(yù)防血栓形成，中藥丹參川芎嗪注射液也常用于預(yù)防術(shù)后血栓形成，其中包括骨科關(guān)節(jié)置換術(shù)后的高血栓風(fēng)險病人。因此本文擬對肝素、低分子肝素、新型口服抗凝劑及丹參川芎嗪注射液進行綜合闡述，為臨床決策提供參考。

二、藥物

（一）肝素（Unfractionated heparin，UFH）

是世界上使用最廣泛的臨床抗凝劑，從動物組織（包括豬腸和牛肺和腸道）中提取和純化[2]，其臨床應(yīng)用始于20世紀30年代。其主要通過與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，使抗凝血酶Ⅲ的構(gòu)型發(fā)生變化，并能夠與多種凝血因子結(jié)合，抑制這些凝血因子，從而達到抗凝的目的。其不能通過胃腸道吸收，只能胃腸外給藥，常用給藥途徑為皮下注射[10]，主要通過肝臟代謝，平均半衰期約為1.5小時。其優(yōu)點為成本低廉，即可起效。但因其作用靶點過多，有圍手術(shù)期出血以及發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）的可能，使用時需監(jiān)測抗凝作用，必要時調(diào)整劑量。而且在預(yù)防婦科術(shù)后血栓形成的臨床應(yīng)用中，通常使用劑量為5000IU每日兩次或三次，多次皮下注射增加了病人疼痛，降低了依從性[3]。

（三）低分子肝素（Low molecular weight heparin，LMWH）

由較小的肝素分子組成，通過控制化學(xué)或酶解聚肝素制備，其血漿半衰期較長，生物利用度更好，并且比肝素具有更可預(yù)測的劑量反應(yīng)特性，自20世紀80年代開始應(yīng)用于臨床[4]。與肝素相比，其分子量小，作用靶點相對較少，選擇性抑制Xa活性，出血風(fēng)險及HIT發(fā)生風(fēng)險相對較低，且其給藥頻率為每日一次，病人依從性相對增高。其缺點為價格偏高，因主要通過腎臟排泄，在腎功不全患者中使用受限[5]。Robert F在比較了不同抗凝劑在預(yù)防癌癥患者血栓形成功效，安全性及實用性之后發(fā)現(xiàn)，低分子肝素優(yōu)于肝素及華法林，大部分情況不需要常規(guī)檢測抗凝作用，且因其有抗血管生成及免疫調(diào)節(jié)作用，長期使用可能會發(fā)揮抗腫瘤作用，從而有助于改善癌癥患者的生存率[11]。此外，據(jù)Wade WE研究，使用每日三次的普通肝素的成本效益與每日一次的低分子肝素相比，常規(guī)使用低分子肝素作為VTE預(yù)防藥物，可節(jié)省成本[12]。相關(guān)研究均表明與肝素相比，低分子肝素具有更多的優(yōu)勢，但Akl EA等對16項隨機對照試驗，共12890癌癥手術(shù)患者分析后發(fā)現(xiàn)，在圍手術(shù)期血栓預(yù)防時，LMWH與普通肝素在預(yù)防癌癥患者的死亡率，肺栓塞，深靜脈血栓形成，出血結(jié)果或血小板減少癥的關(guān)聯(lián)方面沒有差異[13]。

（三）新型口服抗凝劑（New oral anticoagulant）

包括達比加群、利伐沙班及阿派沙班等。達比加群酯與阿加曲班作用機制相似，均為直接抗凝血酶抑制劑，而利伐沙班及阿派沙班通過抑制凝血因子Xa預(yù)防血栓形成。目前暫無達比加群用于預(yù)防婦科術(shù)后血栓形成的研究，通常使用利伐沙班或阿派沙班預(yù)防婦科術(shù)后血栓形成。利伐沙班及阿派沙班具有可預(yù)測的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)，吸收快且生物利用率高，藥物相互作用的可能性低，并且常規(guī)使用時無需常規(guī)實驗室監(jiān)測或劑量調(diào)整[14]。常以固定劑量給藥，預(yù)防劑量為每天一次，使用方便，病人依從性高。出血事件及非出血事件不良反應(yīng)率與低分子肝素相似。在血栓風(fēng)險較高的骨科手術(shù)中，Samama CM[15]及Lassen MR[16]等研究結(jié)果均顯示，與低分子肝素相比，NOAC在預(yù)防血栓形成方面具有更好的預(yù)防效果及更低的出血率。其缺點為費用昂貴。與低分子肝素相似，在嚴重腎功不全患者中禁用[6]。其在婦科術(shù)后預(yù)防血栓形成的作用尚需更多的研究證實，且其費用偏高，需進一步研究其成本及效益。

（四）丹參川芎嗪注射液

丹參川芎嗪注射液是中藥丹參的提取液與鹽酸川芎嗪單體組成的復(fù)方注射液。丹參有效成分丹參素與鹽酸川芎嗪協(xié)同起效，主要用于治療腦梗死和冠心病。該藥于2004年上市，目前在多項專家共識中作為腦梗死和冠心病的推薦用藥[8]。其具有擴張血管、抗血小板聚集、改善微循環(huán)、改善心肌缺血的耐受力等作用，目前研究考慮其機制與降低全血及血漿黏度、降低GMP-140蛋白及vWF因子的含量有關(guān)[7]。鹽酸川芎嗪在人體內(nèi)的半衰期約為0.5-1.3小時，代謝速度極快，屬快速處置類藥物。其常見的不良反應(yīng)癥狀為皮疹、瘙癢、胸悶、發(fā)熱、頭暈頭痛[8]。敖梅紅對不同藥物預(yù)防婦科術(shù)后血栓形成的安全性及有效性分析后發(fā)現(xiàn)，低分子肝素、丹參、去纖肽等均可降低婦科盆腔手術(shù)術(shù)后下肢深靜脈血栓的形成的風(fēng)險。未增加術(shù)后引流物量及出血[17]。尚需高質(zhì)量的臨床研究對丹參川芎嗪注射液預(yù)防血栓形成作用進行研究。

三、結(jié)束語

靜脈血栓栓塞癥具有高發(fā)病率、高致殘率及致死率，嚴重影響婦科術(shù)后患者康復(fù)，甚至有突發(fā)死亡風(fēng)險，導(dǎo)致醫(yī)患矛盾、糾紛。所以在臨床中，如何有效預(yù)防術(shù)后血栓形成值得我們探究，其中藥物預(yù)防效果佳，但伴有出血風(fēng)險。臨床上有多種藥物可預(yù)防血栓形成，但具體藥物的選擇及其使用時機仍需根據(jù)病人的具體情況，如年齡、有無出血的高危因素等制定最佳的預(yù)防血栓方案。