α-突觸核蛋白在帕金森病發(fā)生中的作用

◇聊城大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 王鴻巖 康新江

α-突觸核蛋白（α-synuclein）是帕金森病的高風(fēng)險(xiǎn)基因，無論是在散發(fā)性還是遺傳性帕金森病中都發(fā)揮重要的作用，發(fā)生突變或過表達(dá)是其主要致病機(jī)制。本文綜述了αsynuclein突變和過表達(dá)后的毒性變化和導(dǎo)致線粒體功能障礙的機(jī)制，闡明了α-synuclein導(dǎo)致帕金森病的病理機(jī)制。

α-突觸核蛋白（α-synuclein）基因位于染色體4q21-q23上，屬于相關(guān)突觸核蛋白家族（α,β,γ-synuclein），是由140個(gè)氨基酸構(gòu)成的蛋白，其功能目前還不是很清楚，它廣泛的表達(dá)在神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)末梢突觸前膜，由此推測可能在調(diào)節(jié)突觸傳遞或神經(jīng)可塑性方面發(fā)揮作用?，F(xiàn)有大量研究表明αsynuclein是帕金森病的高風(fēng)險(xiǎn)基因，它的突變或表達(dá)異常增加與帕金森病密切相關(guān)。

1 α-synuclein突變、過表達(dá)與帕金森病

α-synuclein通過獲得性表型機(jī)制（gain of function），通過顯性遺傳突變，或通過基因倍增、基因啟動(dòng)子多態(tài)性導(dǎo)致表達(dá)增加導(dǎo)致帕金森病的發(fā)生。它的突變能夠引起家族性和散發(fā)性的帕金森病。目前發(fā)現(xiàn)的突變有A53T、A30P和E46K。有研究表明正常α-synuclein的過表達(dá)也與家族性PD有關(guān)[1]，αsynuclein基因的三倍表達(dá)比兩倍表達(dá)導(dǎo)致帕金森病發(fā)病更早和進(jìn)展更為迅速，暗示疾病的嚴(yán)重程度與α-synuclein的表達(dá)水平正相關(guān)。另有研究表明α-synuclein基因沉默的減少[2]和αsynuclein啟動(dòng)子區(qū)的多態(tài)性導(dǎo)致α-synuclein的表達(dá)增加，與散發(fā)性的帕金森病有關(guān)。在細(xì)胞和動(dòng)物模型上過表達(dá)正常的αsynuclein和表達(dá)突變的α-synuclein都能夠?qū)е律窠?jīng)毒性，都支持上述的發(fā)現(xiàn)。

2 α-synuclein的毒性機(jī)制

α-synuclein突變和過表達(dá)后表現(xiàn)為高聚集度的特性，凝聚的α-synuclein是路易小體的主要組成成分[3]。α-synuclein的突變或倍增導(dǎo)致形成豐富的β折疊結(jié)構(gòu)，從而在細(xì)胞和人類大腦中聚合形成寡聚物（protofibril），進(jìn)一步形成更高一級(jí)的淀粉樣纖維聚合物（fibril）[4]，從而參與形成路易小體和路易神經(jīng)突。在α-synuclein轉(zhuǎn)基因小鼠的研究中清楚的發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元功能的異常和死亡起始于α-synuclein寡聚物的形成，而且只有寡聚態(tài)的α-synuclein才能導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡[5]，而另有一些研究表明α-synuclein形成的淀粉樣纖維聚合物也同樣具有神經(jīng)毒性[6]。與上述觀點(diǎn)相反的是，有研究表明，形成的淀粉樣纖維聚合物不但沒有毒性反而是細(xì)胞進(jìn)行自我保護(hù)的一種作用機(jī)制[7]。不管如何，現(xiàn)有研究表明，保持或轉(zhuǎn)化α-synuclein為單體狀態(tài)對帕金森病具有潛在的治療作用。

3 α-synuclein導(dǎo)致線粒體功能障礙

聚集的α-synuclein通過導(dǎo)致線粒體功能障礙、損傷蛋白酶體和溶酶體以及破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與高爾基體之間的運(yùn)輸發(fā)揮毒性作用。研究表明α-synuclein與線粒體功能密切相關(guān)。在細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：α-synuclein敲除的多巴胺神經(jīng)元對多巴胺神經(jīng)毒素MPTP和其他線粒體毒素呈現(xiàn)抵抗作用[8]，而α-synuclein過表達(dá)的小鼠對百草枯（另外一種線粒體毒素）更為敏感[9]，在過表達(dá)人α-synuclein A53T突變體的小鼠中出現(xiàn)線粒體DNA損傷等異常[10]。在帕金森病人中發(fā)現(xiàn)：線粒體復(fù)合體1活性下降的帕金森病人的黑質(zhì)和紋狀體中（不包括小腦）均出現(xiàn)了αsynuclein的聚集[11]，在線粒體突變的病人中發(fā)現(xiàn)了路易小體[12]。因?yàn)榫€粒體功能障礙導(dǎo)致α-synuclein聚集，而α-synuclein的聚集又進(jìn)一步損傷線粒體，從而形成正反饋，最終漸進(jìn)性的導(dǎo)致帕金森病的惡化。因此，α-synuclein導(dǎo)致線粒體功能障礙尤其備受關(guān)注，而且散發(fā)性帕金森病是以線粒體復(fù)合體1的減少為特征，抑制線粒體復(fù)合體1能夠選擇性的導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的死亡。通過了解α-synuclein與線粒體功能障礙的關(guān)系，有助于了解散發(fā)性帕金森病的病因及對它進(jìn)行治療。盡管由于蛋白酶體和溶酶體的損傷導(dǎo)致α-synuclein不能被分解代謝，從而導(dǎo)致α-synuclein的聚集產(chǎn)生毒性作用。但是蛋白酶體和溶酶體的損傷會(huì)普遍的導(dǎo)致神經(jīng)死亡，而不會(huì)選擇性的作用于某一特定的神經(jīng)系統(tǒng)。有觀點(diǎn)認(rèn)為線粒體復(fù)合體1的抑制導(dǎo)致帕金森病的發(fā)生，而蛋白酶體與溶酶體系統(tǒng)的損傷很可能是帕金森病造成的結(jié)果[13]。

4 結(jié)語

α-synuclein作為帕金森病的高風(fēng)險(xiǎn)基因，在帕金森病的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用，但不同類型α-synuclein的精確致病機(jī)制仍不清楚。研究α-synuclein毒性的分子機(jī)制可以為未來帕金森病的治療提供新的線索和希望。