原發(fā)胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤合并急性髓系白血病1例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

朱 玲，劉 靜，丁 麗，鄭曉麗，韓冬梅，閆洪敏，薛 梅

淋巴瘤與白血病均為血液系統(tǒng)常見惡性疾病，臨床多為單病種發(fā)病。二者同時(shí)發(fā)病非常少見，文獻(xiàn)報(bào)道極少。我院收治1例成人原發(fā)胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤合并急性髓系白血病，現(xiàn)將患者診治過程報(bào)到如下，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 病例資料

男，51歲，2012年8月因上腹部不適、隱痛4個(gè)月于門診胃鏡檢查：胃竇小彎側(cè)黏膜充血、水腫、不平，局部胃腔變形稍狹窄，胃壁僵硬，蠕動稍差，胃小彎潰瘍2.2 cm×2.0 cm，胃大彎潰瘍1.0 cm×1.2 cm，HP＋，活檢組織8塊。免疫組化染色：CD20強(qiáng)陽性，CD3－，CD31－，CD79a＋，CD10＋，MUM-1＋，GCET-1－，F(xiàn)OXP1－，Ki-67 30%，HP＋。病理診斷：非霍奇金淋巴瘤，彌漫大B細(xì)胞型，非生發(fā)中心來源。2012年10月收住血液科。入院查體：生命征平穩(wěn)，輕度貧血貌，全身皮膚黏膜未見出血點(diǎn)黃染，淺表淋巴結(jié)不大，心肺聽診無明顯異常，腹平軟，上腹部輕壓痛，未觸及腫塊，肝脾不大，雙下肢無浮腫。入院血象：血紅蛋白110 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.7×109/L，分類：中性粒細(xì)胞百分比58.2%，淋巴細(xì)胞百分比34.0%，血小板計(jì)數(shù)53×109/L，生化全套：肝腎功正常，乳酸脫氫酶正常。便潛血弱陽性。全身PET/CT檢查：胃竇部胃壁彌漫性增厚伴18F-脫氧葡萄糖（FDG）代謝異常增高，放射性邊界較清楚，最大平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV）為7.3和4.8，局部胃壁全層受累，胃壁厚2 cm，病變大小為2.9 cm×1.6 cm，左腋窩多枚FDG代謝輕度異常增高小淋巴結(jié)，全身其他部位及骨骼未發(fā)現(xiàn)明顯高代謝。骨髓象：有核細(xì)胞增生活躍，粒:紅為2:1，原始細(xì)胞12%。粒系明顯增生，占56%，形態(tài)比例正常；紅系增生占28%，形態(tài)比例正常；全片巨核細(xì)胞100個(gè)；骨髓象診斷：瘤細(xì)胞12%。骨髓染色體檢查：47，XY，+8（20）。骨髓免疫分型：異常表型R3占10.37%，表達(dá)CD38，CD22，BCL-2，MPO，CD13，CD117，但CD7、CD10、CD5、CD19、CD34、CD33、c/mKappa、c/mLamda、CD20、CD23、CD138、CXCR4、CD11、CD123、CD25、cIgM、CD56、CD28、CD79a、HLADR、CD41a、CD41b、CD61 為陰性，結(jié)論為表型異常髓系幼稚細(xì)胞。融合基因檢測：WT1基因8.6%，其余多項(xiàng)基因檢測包括NPM1-A、NPM1-B、NPM1-D突變、BCR-ABL（P210）、BCR-ABL（P190）、FLT3-ITD、CBFβ-MYH11、AML1-ETO、MLL相關(guān)基因、免疫球蛋白重鏈重排等均陰性。臨床診斷：原發(fā)胃彌漫大B細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤，分期Ⅳ期A，IPI 國際預(yù)后指數(shù)評分評分低中危，合并急性髓系白血病。2012年11月開始化療，化療方案采用兼顧粒系和淋系病變的化療方案，MALP（米托恩醌10 mg，第1～3天；阿糖胞苷200 mg，第1～7天；門冬酰胺酶1萬單位，第1～7天；潑尼松50 mg，1次/d，第1～7天），同時(shí)聯(lián)合利妥昔單抗600 mg?；?療程后，復(fù)查骨髓提示完全緩解，骨髓原始細(xì)胞在0～1%之間，2次腰穿，腦壓、腦脊液常規(guī)及生化均正常，鞘注治療（氯化鈉10 ml+阿糖胞苷50 mg+地塞米松5 mg）。復(fù)查胃鏡：病變明顯好轉(zhuǎn)，局部組織活檢未見腫瘤細(xì)胞?？紤]患者急性髓系白血病及原發(fā)胃彌漫大B細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤均達(dá)到緩解。與人類白細(xì)胞搞原（HLA）配型半相合，下一步準(zhǔn)備異基因造血干細(xì)胞移植。2012年11月化療后，因 患者合并嚴(yán)重感染、感染性休克，體質(zhì)較弱，未繼續(xù)完成移植前程序，并中斷化療4個(gè)月，2013年4月復(fù)查，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.1×109/L，血紅蛋白72 g/L，血小板計(jì)數(shù)39×109/L。骨髓象：瘤細(xì)胞1%～2%。給予鞏固化療，方案先后為AAE（阿柔比星20 mg 第1～7天；阿糖胞苷100 mg 第1～7天；依托泊苷100 mg 第1～3天）和HHA（高三尖杉酯堿3 mg，第1～7天；阿糖胞苷100 mg，第1～7天）方案。1個(gè)月后患者病情進(jìn)展，血象：白細(xì)胞計(jì)數(shù)59×109/L，血紅蛋白68 g/L，血小板計(jì)數(shù)21×109/L，骨髓象原始細(xì)胞20%，免疫分型報(bào)告仍為表型異常髓系細(xì)胞，占13.38%，WT1基因10.5%，BCR-ABL（P190）陽性，BCR-ABL拷貝數(shù)/ABL拷貝數(shù)為48.2%。染色體：47，XY，+add(8)(p23)，t(9，22)(5)/47，XY，+8(15)。診斷：急性髓系白血病復(fù)發(fā)，BCR/ABL基因陽性（P190融合基因）。給予IDA方案（去甲氧柔紅霉素20 mg第1天，10 mg第2～3天；阿糖胞苷250 mg 第1～7天）化療1療程，口服伊馬替尼0.4 1次/d，4周后血常規(guī)：白細(xì)胞10.24×109/L，血紅蛋白61 g/L，血小板計(jì)數(shù)12×109/L。復(fù)查骨髓象提示原始細(xì)胞32%，更換為尼羅替尼口服，0.2 g 1次/12 h，治療2個(gè)月，血象：白細(xì)胞計(jì)數(shù)64×109/L，血紅蛋白 53 g/L，血小板計(jì)數(shù)14×109/L，骨髓原始細(xì)胞70%，易見Aure小體，BCR-ABL（190））仍為陽性，腦脊液找到幼稚細(xì)胞，考慮急性髓系白血病復(fù)發(fā)伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，2013年12月，發(fā)病1年4個(gè)月患者終因治療無效、肺部感染、全身衰竭死亡。

2 討論

淋巴瘤是來源于淋巴結(jié)和淋巴組織的惡性腫瘤，當(dāng)累及骨髓或血液則屬于淋巴瘤白血病期，是淋巴瘤的晚期階段。原發(fā)胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是胃腸道淋巴瘤的一種，形態(tài)及病理特征與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤相似，均屬于侵襲性非霍奇金惡性淋巴瘤。急性髓系白血病（AML）是造血系統(tǒng)的髓系原始細(xì)胞克隆惡性增殖并抑制正常造血的常見血液疾病，骨髓形態(tài)學(xué)檢查原始細(xì)胞在20%以上即可診斷。與淋巴瘤之間無特定聯(lián)系，二者多為單病種發(fā)病。淋巴瘤合并AML臨床非常少見，主要見于淋巴瘤放化療后的繼發(fā)性或治療相關(guān)性髓系白血病，其病理基礎(chǔ)與腫瘤治療相關(guān)的免疫缺陷或紊亂有關(guān)，放化療致基因突變、抑癌基因激活是導(dǎo)致惡性細(xì)胞增殖癌變是繼發(fā)性白血病的常見原因。淋巴瘤同時(shí)合并AML病例則更為少見，以個(gè)案報(bào)道為主[1-2]。

本例患者因上腹部不適起病，胃鏡檢查及組織活檢，最后病理確診均為胃彌漫大B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，未發(fā)現(xiàn)有異常髓系表達(dá)，起病初起血象提示血小板減少，臨床醫(yī)生最可能考慮為淋巴瘤伴骨髓侵犯，但該例患者骨髓檢查及流式免疫分型結(jié)果證實(shí)為急性髓系白血病表型，未發(fā)現(xiàn)淋系標(biāo)記的異常表達(dá)，符合急性髓系白血病的診斷，患者之前并未接受任何化放療，不考慮治療相關(guān)性等因素所致，因而考慮原發(fā)胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤與急性髓系白血病屬于同時(shí)疊合發(fā)生。目前，有關(guān)原發(fā)胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤合并AML且病程中出現(xiàn)BCL/ABL融合基因陽性（P190陽性）鮮見報(bào)道。

有學(xué)者報(bào)道NHL合并AML時(shí)存在多種病原感染，其中Ⅲ～Ⅳ期淋巴瘤伴HBV感染明顯高于早期淋巴瘤患者，推測病毒與人類染色體整合，使N-ras、c-myc等原癌基因過度表達(dá)、p53等抑癌基因突變有關(guān)[3]。另有研究報(bào)道，有缺陷的多能干細(xì)胞在分化過程中發(fā)生了系別的轉(zhuǎn)換，即不同表型疾病存在相同克隆性免疫球蛋白基因重排及序列變化，并促進(jìn)淋系與髓系的轉(zhuǎn)化[4]。還有學(xué)者認(rèn)為主要為淋巴母細(xì)胞淋巴瘤較多，淋巴母細(xì)胞淋巴瘤與粒系原始細(xì)胞來源于共同的多能干細(xì)胞，AML可能由LBL的譜系轉(zhuǎn)換而來[5]。

淋巴瘤同時(shí)合并髓系白血病臨床表現(xiàn)并無特殊，具有淋巴瘤的癥狀體征，以及淋巴瘤的CT、PET/CT和病理特點(diǎn)，又有白血病的臨床、骨髓象和免疫表型特點(diǎn)，診斷主要依據(jù)淋巴結(jié)活檢、免疫組織化學(xué)、骨髓象、流式細(xì)胞術(shù)、相關(guān)的基因等檢測。化療方案應(yīng)考慮同時(shí)兼顧淋系與髓系，或者以預(yù)后更差的腫瘤系列為主，其緩解率低，緩解期短，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高。治療方案包括[6]VDCLP、CAG、大劑量阿糖胞苷聯(lián)合氟達(dá)拉濱治療方案。GMALL的2003急淋方案也可獲得較好緩解[7]。異基因干細(xì)胞移植仍然是部分患者獲得長期生存或者治愈的唯一方式。文獻(xiàn)報(bào)道異基因及單倍型造血干細(xì)胞移植治療利于淋巴瘤合并髓系白血病患者達(dá)持續(xù)緩解狀態(tài)[8-9]。Landberg等[10]認(rèn)為，各類靶向藥物、新藥等對于不適合移植或橋接移植患者也是一種選擇。

本例患者接受了利妥昔單抗聯(lián)合兼顧髓系和淋系的多療程化療后，初期有明顯療效，病情一度完全緩解，胃鏡檢查淋巴瘤病變消失，骨髓完全緩解，曾準(zhǔn)備行異基因造血干細(xì)胞移植。之后因嚴(yán)重感染未規(guī)律和按時(shí)化療疾病復(fù)發(fā)，主要為血象及骨髓異常，急性髓系白血病復(fù)發(fā)，同時(shí)伴BCR/ABL（P190）基因陽性，對多種化療耐藥，選擇了針對BCR/ABL融合基因的靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑，但仍難以控制，病情繼續(xù)進(jìn)展，晚期合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，最終因多器官衰竭死亡。病程中出現(xiàn)新的復(fù)雜染色體核型異常，BCRABL融合基因陽性，是疾病進(jìn)一步突變抑或與化療相關(guān)的畸變尚難判定，有待進(jìn)一步探討。