輸卵管開(kāi)窗取胚術(shù)結(jié)合不同劑量MTX治療異位妊娠效果及對(duì)患者CK、P、inhibin-A、PAPP-A影響

胡盛君 吳筱花 黃瀅潔

浙江省永康市中醫(yī)院(321300)

異位妊娠(EP)中輸卵管妊娠占九成以上[1]。臨床采用輸卵管切除術(shù)或保守療法治療，輸卵管切除術(shù)臨床療效確切但對(duì)患者再次妊娠造成不良影響[2]。保守療法可盡可能保留患者生育能力，但持續(xù)性EP發(fā)生相對(duì)較高[3]。輸卵管開(kāi)窗取胚術(shù)通過(guò)切開(kāi)輸卵管清除妊娠物同時(shí)盡可能保留患者正常妊娠功能，損傷程度小、利于患者再次妊娠[4]。但該術(shù)干預(yù)后易造成妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞殘留，嚴(yán)重影響臨床治療效果，并對(duì)再次妊娠造成負(fù)面影響。因而國(guó)外有學(xué)者指出，可采用輸卵管開(kāi)窗取胚術(shù)與傳統(tǒng)保守療法相結(jié)合的方案對(duì)EP治療[5]，但臨床應(yīng)用價(jià)值國(guó)內(nèi)仍鮮有相關(guān)報(bào)道。甲氨蝶呤(MTX)是臨床經(jīng)典葉酸拮抗劑，有抑制滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。但輸卵管開(kāi)窗取胚術(shù)與MTX的聯(lián)合應(yīng)用價(jià)值仍鮮有報(bào)道。本文分析輸卵管開(kāi)窗取胚術(shù)結(jié)合不同劑量MTX用藥對(duì)EP患者恢復(fù)情況，以及對(duì)磷酸肌酸激酶(CK)、孕酮(P)水平、抑制素-A(inhibin-A)及妊娠相關(guān)血漿蛋白 A(PAPP -A) 的影響。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

納入：①患者符合臨床指南中異位妊娠手術(shù)治療適應(yīng)證；②均無(wú)MTX或手術(shù)禁忌證；③肝腎功能或凝血功能正常；④簽署知情同意書。排除：①影像學(xué)檢查提示伴有明顯出血現(xiàn)象；②對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏；③伴有白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等或伴隨出現(xiàn)骨髓抑制；④臨床資料缺失、失訪或主動(dòng)申請(qǐng)退出。經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究對(duì)象

將本院2016年2月-2019年5月收治的84例符合入組及排除標(biāo)準(zhǔn)的EP患者作為研究對(duì)象，依照隨機(jī)表法分為觀察組及對(duì)照組各42例。

1.3 治療方法

所有患者在行輸卵管開(kāi)窗取胚術(shù)治療時(shí)均全身麻醉，在臍輪下緣15 mm切口將Trocar穿刺進(jìn)入腹部并放置窺鏡，在下腹麥?zhǔn)宵c(diǎn)位置做10 mm(左側(cè))和5 mm(右側(cè))，將Trocar置入患者腹部?jī)?nèi)，使用吸引管在腹腔鏡引導(dǎo)下將積血清除，充分顯露視野情況下對(duì)腹腔探查，避免對(duì)其他臟器造成損傷。在手術(shù)過(guò)程中選擇患者妊娠腫物表面相對(duì)較為薄弱處作為切口，后行縱向切開(kāi)，將妊娠物取出，反復(fù)沖洗3次，并盡可能吸除腹腔內(nèi)積血，確保肉眼無(wú)法有效觀察到妊娠殘留并電凝止血。對(duì)照組在患側(cè)輸卵管近端注射25 mg MTX，觀察組注射50 mg MTX。

1.4 觀察指標(biāo)

術(shù)后每3天采集兩組患者靜脈血檢測(cè)血清β絨毛膜促性腺激素(β-hCG)水平至恢復(fù)正常，記錄兩組β-hCG恢復(fù)正常時(shí)間、陰道停止出血時(shí)間；術(shù)后48h內(nèi)采用輸卵管通氣法探查患者輸卵管通暢情況，通過(guò)輸卵管通液實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)：宮腔無(wú)阻力，未滲出、回流液體為完全通暢；宮腔中仍然存在阻力，有少量液體滲出、回流為部分通暢；宮腔中存在明顯阻力，出現(xiàn)明顯的液體滲出、回流現(xiàn)象為不通暢。采集兩組患者治療前及治療1周當(dāng)天8∶00、12∶00、16∶00靜脈血各5ml，電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)血清CK、P、inhibin-A及PAPP -A水平。詳細(xì)記錄患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如白細(xì)胞下降、胃腸道不適、肝功能異常等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

觀察組年齡(25.5±3.3)歲，停經(jīng)時(shí)間(48.3±4.4)d；初產(chǎn)婦19例,經(jīng)產(chǎn)婦23例；初次EP 37例，≥2次EP 6例。對(duì)照組年齡(25.9±3.8)歲，停經(jīng)時(shí)間(48.5±6.1)d；初產(chǎn)婦17例，經(jīng)產(chǎn)婦26例；初次EP 36例，≥2次EP 7例。兩組一般臨床資料無(wú)差異(P>0.05)。

2.2 術(shù)后指標(biāo)恢復(fù)情況

觀察組血中β-hCG恢復(fù)正常時(shí)間(16.4±3.9d)及陰道停止出血時(shí)間(9.1±3.2d)均低于對(duì)照組(21.4±4.1d、12.8±3.3d)(t=4.986、4.269，P=0.000)。

2.3 術(shù)后輸卵管通暢程度

術(shù)后輸卵管通暢程度觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組術(shù)后輸卵管通暢程度比較[例(%)]

2.4 手術(shù)前后CK及P水平變化

血清CK、P、inhibin-A及PAPP -A水平治療前兩組無(wú)差異(P>0.05)，治療后兩組均降低且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)情況

治療后不良反應(yīng)總發(fā)生率觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例)

3 討論

未婚年輕EP患者治療中多有保留生育功能需求，盡可能避免輸卵管切除術(shù)[6]。臨床中采用MTX治療可有效使妊娠胚胎停止發(fā)育或死亡[7]。雖然單純采用MTX治療可殺死胚胎但仍可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)胚胎機(jī)化致輸卵管堵塞；此外盆腔積血易導(dǎo)致出現(xiàn)輸卵管扭曲、粘連，并降低輸卵管通暢率，導(dǎo)致患者繼發(fā)EP或不孕發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。此外，采用低劑量MTX治療后可能導(dǎo)致局部血藥濃度降低，延長(zhǎng)治療周期，對(duì)臨床療效及安全性造成不良影響[9]。輸卵管開(kāi)窗取胚術(shù)在腹腔鏡輔助下可有效清除EP患者病灶，治療后可有效保留患者輸卵管功能，提高術(shù)后妊娠率，清除胚胎組織并分離盆腔粘連，降低再次異位妊娠的發(fā)生率[10-11]。

有研究指出，EP患者體內(nèi)滋養(yǎng)細(xì)胞活性強(qiáng)且生存力較強(qiáng)，滋養(yǎng)細(xì)胞植入深度增加則增加患者血供并造成藥物難以直接有效的對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行殺滅[12]。生理狀態(tài)下CK水平較低，EP患者輸卵管粘膜下組織缺乏，輸卵管無(wú)法有效抵抗滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕造成肌層受損，體內(nèi)肌酸激酶合成量升高，致患者血清肌酸激酶活性升高，臨床可通過(guò)檢測(cè)患者血中肌酸激酶水平評(píng)估輸卵管受損程度[13]。血清中P水平可直接有效反映滋養(yǎng)細(xì)胞功能，異常升高提示胚胎生長(zhǎng)活躍不利于藥物殺滅[14]。β-hCG是評(píng)估患者治療效果的重要指標(biāo)， EP患者β-hCG升高表示滋養(yǎng)細(xì)胞生存力旺盛、活性強(qiáng)，藥物難以直接殺傷異位種植滋養(yǎng)細(xì)胞。多學(xué)者認(rèn)為，單次檢測(cè)β-hCG對(duì)EP鑒別意義不大[15]。而孕12周前母體血液中P濃度較穩(wěn)定，EP患者滋養(yǎng)層發(fā)育緩慢，細(xì)胞活力低導(dǎo)致P降低，單一檢測(cè)P判斷宮內(nèi)妊娠與EP有一定的確性，當(dāng)可疑EP患者血清P<17.5ng/ml可考慮為異常妊娠，然而僅檢測(cè)血清P對(duì)EP診斷還存在局限性。因此，血清P聯(lián)合β-hCG檢測(cè)可提高診斷準(zhǔn)確性[16]。PAPP-A 、inhibin-A在正常妊娠女性早期血清中含量升高，而異位妊娠女性因自身受精卵著床在子宮外，發(fā)育受到限制，導(dǎo)致分泌量低于正常妊娠水平[17-18]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組血清β-hCG恢復(fù)正常時(shí)間及陰道停止出血時(shí)間均低于對(duì)照組，且術(shù)后輸卵管通暢程度優(yōu)于對(duì)照組。治療后觀察組血清CK、P、inhibin-A及PAPP -A水平均低于對(duì)照組，不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組。分析認(rèn)為，相較于低劑量MTX，采用輸卵管開(kāi)窗取胚術(shù)結(jié)合中等計(jì)量MTX治療EP更好破壞滋養(yǎng)細(xì)胞，直接有效殺傷生長(zhǎng)發(fā)育胚胎，改善輸卵管損傷程度并改善患者病情；還可有效調(diào)控患者血清CK、P、inhibin-A、PAPP -A水平，可更有效殺傷殘余胚胎組織并改善患者輸卵管受損程度。

綜上所述，采用輸卵管開(kāi)窗取胚術(shù)結(jié)合中等劑量MTX治療有助于加速EP患者恢復(fù)并改善患者血清CK、P、inhibin-A及PAPP -A水平。但本研究臨床樣本數(shù)較少且未對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪研究，還有待后續(xù)深入研究。