攝入不同種類的食用油對非酒精性脂肪性肝病的影響

王梓雯， 王瑞峰， 郭連生， 張 瑞， 徐 敏， 王小兵

1 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科， 哈爾濱 150000；2 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院 消化內(nèi)科， 哈爾濱 150000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)被認為是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，與肥胖、胰島素抵抗(IR)、2型糖尿病、高脂血癥等相關(guān)[1]。NAFLD主要是由于飲食不當及IR引起對脂肪細胞的脂解抑制失敗，導(dǎo)致脂肪細胞過度分解，從而過量游離脂肪酸(free fatty acid, FFA)進入肝臟，超過肝臟的處理能力，進而導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)沉積誘發(fā)肝臟脂肪變性[2]。隨著時間的積累肝臟脂質(zhì)沉積逐漸加重，引發(fā)肝臟炎癥、纖維化，甚至誘發(fā)肝硬化乃至肝癌[1]。近年來NAFLD患病率不斷提高，預(yù)計到2030年，它將成為全世界肝移植的主要適應(yīng)證[3]。NAFLD是多方面致病因素共同作用的結(jié)果，機制不甚清楚，尚缺乏確切有效的治療藥物[4]。因此，從預(yù)防入手，干預(yù)不良飲食習慣，防止或減輕肝臟脂肪沉積尤為重要。我國2018年NAFLD防治指南推薦，飲食指導(dǎo)應(yīng)兼顧能量攝入限制、膳食結(jié)構(gòu)調(diào)整并避免不良膳食行為[5]。油類是引起肝臟脂肪變性的主要膳食成分，在日常飲食中不可或缺，本文將對幾種日常攝入的油類(主要指食用生物油)對NAFLD不同的影響進行簡要總結(jié)。

1 油類

生物油分為動物油和植物油，是日常飲食的重要構(gòu)成，也是同質(zhì)量產(chǎn)生能量最高的營養(yǎng)物質(zhì)。生物油中富含脂肪酸(fatty acid, FA)，而NAFLD與FA代謝紊亂密切相關(guān)，F(xiàn)A水平升高是導(dǎo)致脂肪肝的重要因素[6]，其發(fā)病機制包括血液中FFA濃度增加、肝臟FA生物合成增加，還與β-氧化相關(guān)。

FA主要根據(jù)雙鍵的存在與否分為飽和脂肪酸(saturated fatty acid, SFA,無雙鍵)、單不飽和脂肪酸(monounsaturated fatty acid, MUFA,有1個雙鍵)和多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFA,有2個或最多6個雙鍵)；此外，根據(jù)雙鍵的構(gòu)型分為順式和反式，根據(jù)FA甲基端第1個雙鍵的位置分為omega-3和omega-6 PUFA[7]。

不同種類的膳食FA在NAFLD的發(fā)病機制中對肝臟脂肪毒性的作用不同。研究[8]表明，過度食用SFA、反式脂肪酸、單糖和動物蛋白等營養(yǎng)物質(zhì)對肝臟有害，它們調(diào)節(jié)肝臟中甘油三酯(TG)的積累和抗氧化活性，從而影響胰島素敏感性和餐后TG代謝。而MUFA、omega-3 PUFA、膳食纖維和植物蛋白被認為對肝臟有益[9]。不同油類所含脂肪酸及其他組分可能不同，因此，評估不同油類對NAFLD的影響是飲食調(diào)整的基礎(chǔ)之一。

1.1 魚油 研究[10]表明以蔬菜、水果、五谷雜糧、魚類、豆類等為主的地中海飲食富含魚油和橄欖油，可降低人類患NAFLD的風險，推薦NAFLD患者食用。魚油含omega-3 PUFA，增加omega-3 PUFA消耗可減少肝脂肪變性[11]。Omega-3 PUFA富含二十二碳六烯酸，研究[12]表明二十二碳六烯酸可改善NAFLD患者肝臟代謝和胰島素敏感性。一項6個月的介入性研究[13]表明,每天給予8～18歲肥胖的NAFLD男性患者魚油2 g(其中omega-3 PUFA 1.2 g)，脂肪肝指數(shù)及肝轉(zhuǎn)氨酶有所下降，炎癥及氧化應(yīng)激也有所改善。另一項研究[14]發(fā)現(xiàn)成年NAFLD患者食用富含omega-3 PUFA的醫(yī)用食品(MF4637)24周可顯著減輕肝臟脂肪變性。此外，Okada等[15]針對18～75歲非酒精性脂肪性肝炎患者的6個月隨機對照試驗表明，服用omega-3 PUFA后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能有所改善。

嚙齒動物的研究也證明了魚油對NAFLD的有益作用：Harari等[16]給予小鼠添加魚油的高脂飲食(high-fat diet, HFD)9周，證明添加魚油可顯著降低NAFLD評分及血清中TG，并降低炎癥基因IL-6和單核細胞趨化蛋白1的表達。Lionetti等[17]給予Wistar大鼠6周含魚油的HFD，可通過改善線粒體FA的利用率而減少肝臟脂質(zhì)的儲積，并促進線粒體融合，從而減輕肝細胞損傷。這說明魚油對NAFLD代謝方面也有所改善。

1.2 橄欖油 作為地中海飲食的一部分，橄欖油對心血管系統(tǒng)、肥胖、糖尿病和相關(guān)代謝紊亂有益[18]。橄欖油中主要成分為油酸(70%～80%)，為MUFA。橄欖油中還含有超過30種酚類化合物，這些化合物具有抗氧化和清除自由基的特性[19]。其中，羥基酪醇(hydroxytyrosol, HT)是含量最多的酚類化合物，有代謝調(diào)節(jié)和細胞保護作用[20]。一項隨機對照試驗[21]顯示，4～16歲NAFLD青少年服用HT和維生素E混合物后肝脂肪變性、氧化應(yīng)激及IR均有改善。Gori等[22]的研究表明HT對肝細胞脂肪變性具有保護作用。而HT的這些有益特性可能是通過調(diào)節(jié)線粒體功能實現(xiàn)的。Dong等[23]通過體內(nèi)研究表明，HT減弱了團頭魴肝臟脂質(zhì)沉積并減輕線粒體超微結(jié)構(gòu)的改變。體外研究表明HT能減少肝細胞脂肪沉積，抑制活性氧的形成，促進參與線粒體生物合成相關(guān)因子表達。

但關(guān)于橄欖油對NAFLD影響的研究并不一致。在一項隨機對照試驗[18]中，NAFLD患者每日食用20 g橄欖油，12周后肝臟脂質(zhì)沉積得到改善，但這與炎癥和氧化應(yīng)激的顯著改善無關(guān)。Harari等[16]給予小鼠9周添加橄欖油的HFD，肝臟脂肪變性雖有輕微改善，但肝臟炎癥未有好轉(zhuǎn)。而Chen等[24]的研究表明，喂養(yǎng)特級初榨橄欖油16周后，NAFLD大鼠肝臟脂肪變性從大泡性變?yōu)槲⑴菪裕闻K炎癥、氣球樣變和纖維化也有所減輕。較高等級的橄欖油(如特級初榨和初榨)含有較高含量的酚類化合物，這些物質(zhì)在橄欖油精煉或加熱時會流失[25]。這些研究的差異可能與橄欖油中酚類化合物的含量、喂養(yǎng)時間和物種差異等因素有關(guān)。Djohan等[26]給予Wistar大鼠含30%橄欖油的HFD 12周，發(fā)現(xiàn)大鼠肝臟脂肪變性加重，TG和膽固醇明顯升高。除此之外，他們還觀察到大鼠肝臟中促進成脂基因表達的過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptor, PPAR)γ增多，而調(diào)控線粒體β-氧化的PPARγ輔因子1則有所減少。但這項研究并不能證明橄欖油會加重人類NAFLD，因為人類攝入的平均橄欖油量低于本次HFD。因此，需要進一步的研究來確定高劑量的橄欖油對人類健康的影響。

1.3 豬油 主要成分為豬油的高脂飼料被廣泛用于NAFLD動物造模，用于嚙齒動物的經(jīng)典飼料為D12451(45%能量來自脂肪)和D12492(60%能量來自脂肪)。隨著NAFLD的進展，除了肝臟脂肪變性外，會逐漸出現(xiàn)炎癥、氧化應(yīng)激甚至纖維化，這可能與豬油中富含SFA有關(guān)。攝入SFA可導(dǎo)致抗氧化劑谷胱甘肽代謝受損，從而引起氧化應(yīng)激，加重NAFLD[25]。此外，SFA還可以通過誘導(dǎo)由Toll樣受體4激活介導(dǎo)的促炎細胞內(nèi)途徑來促進肝臟炎癥，從而增加TNFα產(chǎn)生[27]。一項包含2000多例不同種族NAFLD患者的隊列研究表明，含patatin樣磷脂酶域蛋白3(patatin-like phospholipase domain-containing 3, PNPLA3)的單核苷酸多態(tài)性rs738409與肝細胞中的脂肪積聚密切相關(guān)[28]。而喂食SFA的小鼠比正常飲食的小鼠肝細胞中PNPLA3的表達高出23倍，這種上調(diào)隨著禁食而逆轉(zhuǎn)[29]。這表明食用含高SFA的飲食可能會導(dǎo)致遺傳變異，進而影響NAFLD的易感性。

豬油對NAFLD線粒體代謝方面也有所報道。Lionetti等[17]發(fā)現(xiàn)富含豬油的HFD組肝脂質(zhì)積聚較多，線粒體較短，主要為球形，且線粒體融合蛋白2較正常組明顯降低，而分裂相關(guān)的蛋白則較正常組升高。線粒體是一個高度動態(tài)的結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)在持續(xù)的分裂和融合中保持平衡。線粒體分裂蛋白表達升高、融合蛋白表達降低，使線粒體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)片段化，嵴結(jié)構(gòu)破壞，引起線粒體損傷，ATP產(chǎn)量減少，進而促進NAFLD的進展[30]。

1.4 棕櫚油 棕櫚油是目前世界上消耗最多的油類[31]，富含SFA，特別是棕櫚酸。棕櫚酸可增加肝含NOD樣受體家族Pyrin域蛋白3炎癥小體的表達，誘導(dǎo)肝臟分泌IL-1β和TNFα，促進NAFLD的進展[31]。有研究[32]表明，給予C57BL/6J小鼠富含棕櫚油的HFD后，體質(zhì)量及血糖較正常飲食組明顯增加，且出現(xiàn)肝細胞脂肪變性、炎癥及氣球樣變性。盡管也有研究[7]表明，給予C57B/6J小鼠含5%新鮮棕櫚油的HFD 9周后，較同樣營養(yǎng)構(gòu)成比的HFD組相比，調(diào)節(jié)FA合成的脂肪酸合成酶(fatty acid synthase, FAS)及其轉(zhuǎn)錄因子甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c (sterol regulatory element binding protein-1c, SREBP-1c) mRNA表達水平下調(diào)。但較正常飲食組相比，含棕櫚油的HFD組小鼠肝臟脂肪變性仍明顯加重。此外，這項研究還表明經(jīng)油炸處理的棕櫚油對肝臟的有害作用會加強。然而Djohan等[26]對Wistar大鼠的實驗表明，12周富含30%棕櫚油的HFD(55%能量來自脂肪)損害了葡萄糖耐量，但不會導(dǎo)致肝臟脂肪的顯著沉積。這可能與棕櫚油的新鮮程度、在HFD中占比、喂養(yǎng)時間和嚙齒動物種類不同有關(guān)。

1.5 椰子油 盡管椰子油中也含有SFA，但其主要富含中鏈飽和脂肪酸(medium chain fatty acid, MCFA)。有報道[7]稱，僅在椰子油中發(fā)現(xiàn)短鏈和中鏈飽和脂肪酸(<12個碳原子的SFA)。FA的飽和度和碳鏈的長短等因素直接影響其生物利用度。與MUFA和PUFA相比，MCFA在體內(nèi)吸收迅速，可以更快地被線粒體和過氧化物酶體途徑氧化，改善FA β-氧化，從而發(fā)揮對NAFLD的保護作用[33-34]。有研究[35]比較了初榨椰子油(virgin coconut oil, VCO)、精煉椰子油、橄欖油和菜籽油對大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)喂食VCO的大鼠血脂及肝TG是4組中最低的，F(xiàn)AS及SREBP-1c的基因表達下調(diào)。另一方面，PPARα及其參與FA氧化的靶基因表達上調(diào)。有報道[36]稱，超長鏈脂肪酸(>20個碳原子)需要過氧化物酶體β-氧化來縮短鏈長，以完成線粒體中的氧化。這可能是同樣時間內(nèi)，VCO較橄欖油和菜籽油降脂作用明顯的原因。

VCO是從新鮮椰子中提取的未精煉的油，富含MCFA，它比精煉椰子油含有更多的植物營養(yǎng)素和多酚抗氧化劑[35]。Narayanankutty等[37]研究中，補充VCO可降低血脂，改善IR，扭轉(zhuǎn)Wistar大鼠肝脂肪變性的情況，提高抗氧化能力。然而，加熱的VCO喂養(yǎng)的大鼠沒有表現(xiàn)出明顯的變化。這可能與熱氧化椰子油中多酚類物質(zhì)大量減少有關(guān)。

此外，不同攝入量的VCO對NAFLD的影響可能不同。Adeyemi等[38]研究表明，盡管不同攝入量的VCO均會降低NAFLD大鼠促炎因子IL-6的表達，但給予200 mg/kg VCO可改善NAFLD，而攝入量提高至600 mg/kg會影響抗氧化酶含量，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)破壞，加重NAFLD。因此，VCO對大鼠NAFLD起到保護作用的最適攝入量還需要進一步研究。

1.6 松子油 研究[39]表明補充從松科植物種子中提取的松子油可降低小鼠體質(zhì)量并改善肝臟脂肪變性。松子油有一種特有物質(zhì)——皮諾斂酸，它是一種以非亞甲基鏈被雙鍵所中斷為特征的特殊omega-6 PUFA[39]。體外實驗[40]表明皮諾斂酸可能通過下調(diào)參與HepG2細胞脂質(zhì)合成代謝途徑的基因(SREBP-1c、FAS和硬脂酰輔酶A去飽和酶1)而減少脂質(zhì)沉積。Zhang等[41]進行的NAFLD體外研究顯示皮諾斂酸能顯著抑制肝細胞脂質(zhì)積聚、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，其阻止肝細胞內(nèi)脂質(zhì)積聚可能是通過上調(diào)AMPK/SIRT1信號通路實現(xiàn)的。未來還需要臨床觀察驗證松子油對NAFLD患者的影響。

2 總結(jié)

綜上所述，omega-3 PUFA含量豐富的魚油、酚類化合物較多的橄欖油和VCO，以及富含皮諾斂酸的松子油被認為可以減輕肝臟脂肪變性，而過度攝入富含SFA的豬油和棕櫚油則會加重肝臟脂質(zhì)沉積。日常生活中油類的攝入要適量，過多攝入會超出機體處理能力，可能造成IR、肝臟脂質(zhì)沉積、炎癥、氧化應(yīng)激等，損害機體健康。本文主要總結(jié)了人類經(jīng)常食用的幾種油，還有好多油類沒有列出，但其他油類的成分可能和上述某些油類成分類似，因此分析油類中那些有益或有害成分更加重要。

NAFLD是一種多系統(tǒng)受累的代謝性疾病，除與2型糖尿病和代謝綜合征密切相關(guān)外，還有證據(jù)表明NAFLD與多種慢性疾病(如冠心病[42]、慢性腎臟病[43]、結(jié)直腸癌和乳腺癌[44]等)相關(guān)。從預(yù)防醫(yī)學入手，科學的飲食指導(dǎo)，合理的膳食搭配等生活方式的干預(yù)不僅可以有效預(yù)防NAFLD發(fā)病和延緩其進展，同時，對上述相關(guān)疾病的防治也有著深遠的意義。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王梓雯負責搜索相關(guān)文獻，撰寫論文；王瑞峰負責對初稿進行修改；郭連生、張瑞、徐敏負責進一步擴充初稿；王小兵指導(dǎo)撰寫。