AgSCF3和FeCl3參與的芳基乙烯的氯化三氟甲硫化反應

蔣 超 黃 帥 洪建權 鄭昌戈

(江南大學 化學與材料工程學院，江蘇 無錫 214122)

有機含氟化合物在醫(yī)藥、農用化學品和材料科學等領域的應用受到了學術界和工業(yè)界的廣泛關注。由于大約有20%的市售藥品[1]和農用化學品[2]含氟原子或者氟基團，在現代有機化學中開發(fā)新的含氟化物的合成方法顯得尤為重要。在這些含氟化合物中，由于三氟甲硫基(SCF3)的引入，其親脂性和代謝穩(wěn)定性等理化性質得到了顯著改進[3]，使得三氟甲硫基在許多含氟基團中脫穎而出。在有機分子骨架中引入三氟甲硫基團，發(fā)展新的三氟甲硫化反應成為有機化學研究的熱點。

β-氯代硫醚類化合物是重要的藥物合成中間體，可通過烯烴的雙官能團化反應得到。作為氟化學研究熱點之一，芳基乙烯的氯化三氟甲硫化反應備受關注。例如，2017年，Yang研究小組[4]使用廉價和穩(wěn)定的三氧化二鐵作催化劑，實現了烯烴的氯化三氟甲硫化。各種氯代三氟甲硫醚都有較高的收率，且具有廣泛的官能團兼容性。

三氟甲基磺酰氯(CF3SO2Cl)雖然具有很高的活性，但存在有毒且不易操作的問題。我們研究小組一直致力于AgSCF3/K2S2O8體系的研究工作，開發(fā)了無額外金屬催化的芳基乙烯的羰基化及三氟甲硫基化反應。我們設想，添加高價金屬氯化物，是否可以實現烯烴雙鍵碳上同時引入三氟甲硫和氯原子？我們從AgSCF3/K2S2O8體系出發(fā)，考查了芳基乙烯雙官能團化反應的可行性。

1 結果與討論

1.1 反應條件優(yōu)化

氯源為三氯化鐵時，可以以72%的氟譜收率獲得目標物(表1，條目1)。

隨后我們對反應溶劑DMF、CH3CN、NMP、CH2Cl2和Toluene進行了篩選，在上述溶劑中，二甲亞砜是該反應體系的最佳溶劑(表1，條目2～6)。

接下來考察了各種氧化劑對反應收率的影響，包括 (NH4)2S2O8、Na2S2O8、TBHP和Selectfluor(表1，條目7～10)。結果表明，當以Na2S2O8為氧化劑時，反應12小時，可以達到最高的收率，為78%(表1，條目8)。

表1 反應條件優(yōu)化a

Tab. 1 Reaction conditionoptimizationa

表1 反應條件優(yōu)化a

條目氯源氧化劑溶劑溫度 (℃)時間 (h)收率 (%)b1FeCl3K2S2O8DMSO8012722FeCl3K2S2O8DMF8012123FeCl3K2S2O8CH3CN801204FeCl3K2S2O8NMP801205FeCl3K2S2O8CH2Cl28012196FeCl3K2S2O8Toluene8012337FeCl3(NH4)2S2O8DMSO8012668FeCl3Na2S2O8DMSO8012789FeCl3TBHPDMSO80122710FeCl3SelectfluorDMSO80120

a反應條件: 1(0.1 mmol), AgSCF3(0.15 mmol, 1.5 equiv.),氯源(0.1 mmol, 1.0 equiv.),氧化劑(0.3 mmol, 3.0 equiv.), 溶劑(1 mL), N2氛圍。b收率基于19F NMR譜(以4,4′-二氟聯苯為內標)。

1.2 反應底物拓展

我們在最優(yōu)的反應條件下考查了反應體系對底物的普適性 (表2)。結果發(fā)現，苯環(huán)對位是H和供電子基CH3的底物，反應可以以良好的收率(72%和61%)獲得目標物(表2，2a～2b)。此外，當苯環(huán)上帶有硝基(-NO2)、氰基(-CN)和鹵素(-X)等吸電子基團時也可順利獲得目標產物(表2，2c～2h)，收率為中等至良好(51%～75%)?？偟膩碚f，在該反應體系中，吸電子取代基的底物收率略高于給電子取代的底物。除此之外，取代基所處位置對反應收率也有影響，鄰位取代的硝基比對位和間位取代的產率低(表2，2c-2e)，說明反應受空間位阻的影響。

表2 芳基乙烯拓展研究a,b

ClSCF32a,72%ClSCF32b,61%O2NClSCF32c,75%NO2ClSCF32d,71%NO2ClSCF32e,66%FClSCF32f,54%ClClSCF32g,51%BrClSCF32h,55%

1.3 反應機理研究

為了闡明反應的可能歷程，我們進行了自由基捕捉實驗。當反應體系中添加自由基捕捉劑1,1-二苯乙烯時。氟譜檢測到2,2-二苯基乙烯基三氟甲基硫醚生成，收率為57%，隨后分離該物質，對其進行進一步核磁共振氫譜表征確認。通過上述實驗結果，推測該反應可能經歷了自由基歷程。因此，我們提出了如圖1所示的反應機理。

圖1 芳基乙烯雙官能團化反應機理Fig. 1 Possible reaction mechanismfor bifunctionalization ofarylethene

首先，Ag(I)SCF3在S2O82-氧化作用下生成三氟甲硫自由基(·SCF3)，然后再與芳基乙烯發(fā)生自由基加成，形成芐基自由基中間體。隨后，Fe3+攫取芐基自由基的一個電子，生成芐基碳正離子，最后，氯離子(Cl-)進攻碳正離子，生成目標化合物。

2 實驗部分

將無水三氯化鐵(81 mg，0.5 mmol，1.0 equiv.)、三氟甲硫基銀(156 mg，0.75 mmol，1.5 equiv.)和過硫酸鈉(357 mg，1.5 mmol，3.0 equiv.)加入到預先干燥潔凈的50 mL的反應管中。在氮氣保護下，加入芳基乙烯(0.5 mmol，1.0 equiv.)的二甲基亞砜溶液5 mL。在80 ℃的油浴鍋中反應12 h。待反應結束，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋后過濾并用10 mL水洗3次，取有機層濃縮，通過快速柱層析色譜法分離提純粗產物(洗脫液:石油醚/乙酸乙酯)。

3 結論

本文開發(fā)了一種AgSCF3和FeCl3參與的芳基乙烯的氯化三氟甲硫基化反應。該方法所用的原料廉價、易得，反應操作方便、條件溫和，具有潛在的工業(yè)化生產應用前景。反應體系中，AgSCF3為三氟甲硫源，而FeCl3既是氯源也是氧化劑。該反應提供了一種直接、便捷的合成β-氯代硫醚類化合物的新方法。