有關急性鏈球菌感染后腎小球腎炎病情遷延高危因素的研究進展

付兆鑫 劉中柱 鄭奕楠

(1. 佳木斯大學附屬第一醫(yī)院腎內科，黑龍江 佳木斯 154000；2. 佳木斯大學臨床醫(yī)學院，黑龍江 佳木斯 154007)

急性鏈球菌感染后腎小球腎炎(APSGN)是兒童期最常見的感染性腎小球腎炎之一，是由于宿主對A組鏈球菌(GAS)的感染引起的免疫介導的腎小球損傷。以C3和IgG沉積物為主,IgM和IgA少見。是最常見的兒科腎臟病之一,在急性期，充血性心力衰竭、肺水腫、嚴重循環(huán)充血和嚴重高血壓性腦病可能是它的并發(fā)癥。全球發(fā)病率估計為每年47.2萬例，其中77%發(fā)生在低收入和中等收入國家。人們也承認，在過去的幾十年里發(fā)病率有所下降[1,2]。由于社會經濟水平、衛(wèi)生狀況的改善以及抗生素的廣泛使用，PSGN在高收入國家不太常見。嚴重的A組鏈球菌疾病，包括急性鏈球菌后腎小球腎炎，仍然是發(fā)展中國家和貧困人口發(fā)病和死亡的原因。主要表現(xiàn)為血尿、水腫、高血壓及腎損害,血清補體C3水平急性降低;C3一般于6～8周恢復正常[3]。在急性期，充血性心力衰竭、肺水腫和嚴重高血壓性腦病可能是它的并發(fā)癥。雖然短期預后大多良好，但APSGN仍是兒童急性腎功能衰竭住院的重要原因之一[4]。仍然有一部分患兒病情遷延不愈，發(fā)展為慢性腎臟病，最終進展為終末期腎病。本研究目的探討影響兒童APSGN病情遷延高危因素，以及為臨床提供治療依據。

1 急性鏈球菌感染后腎小球腎炎的概述

1.1 臨床特征與診斷學

急性鏈球菌感染后腎小球腎炎一般在咽喉感染后1～2周和皮膚感染后3～5周出現(xiàn)。肉眼或顯微鏡下的血尿、水腫、氮血癥和高血壓是主要的臨床表現(xiàn)。它通常出現(xiàn)在4～14歲的兒童?？杀憩F(xiàn)為急性腎病綜合征、腎病綜合征以及快速進行性腎小球腎炎(RPGN)，也可為亞臨床表現(xiàn)[5]。還可表現(xiàn)出其他不常見的臨床表現(xiàn),如葡萄膜炎、膽囊壁增厚、聲門下水腫、溶血性貧血[6]、可逆性后部腦病綜合征[7]、及典型Henoch-Schonlein紫癜皮疹和輕微的尿檢異常等,補體C3降低并于8周內恢復者可以明確診斷為ASPGN，但是也許需要警惕C3腎小球病的存在[8]，對于疑似病例，可以查找近期的血清學證據，因為血清學的改變更準于感染病史和血液培養(yǎng)的結果[9]。臨床癥狀和血清學結果不典型者可以行腎穿刺活檢以明確診斷。

1.2 宿主易感因素

以往的文獻研究發(fā)現(xiàn)APSGN的發(fā)生和人類白細胞抗原(HLA)有關，這提示了宿主易感因素的存在。Layrisse等人[10]報道42例APSGN患者與109例健康者對照相比，HLA-DRW4基因頻率增加。最近，在一項對埃及兒童的研究中[11],發(fā)現(xiàn)32名APSGN患者中HLA-DRB103011等位基因的頻率(46.9%)比380名健康個體中發(fā)現(xiàn)該等位基因的頻率(19.2%)顯著增高，盡管該等位基因的頻率與高血壓和蛋白尿之間沒有相關性。內皮型一氧化氮合酶基因內含子4a/b(eNOS4a/b)串聯(lián)重復數目多態(tài)性和APSGN易感性存在相關性。研究發(fā)現(xiàn)APSGN患者的eNOS4a(eNOS4a/a和eNOS4a/b)基因型頻率要比健康對照組高。a/a和a/b基因型也被發(fā)現(xiàn)是腎病綜合征或腎小球濾過率低于正常50%的顯著危險因素[12]。

1.3 發(fā)病機理

Seegal和Earle[13]最先推測出某些鏈球菌可以引起腎小球腎炎，隨后許多腎炎菌株得到肯定。雖然對APSGN的發(fā)病機制還不完全清楚，但有幾種可能的致病機制[14]:循環(huán)免疫復合物形成鏈球菌抗原成分，之后在腎小球沉積并與補體激活;鏈球菌成分和腎臟自身成分之間的免疫應答(分子模擬);以及通過正常腎臟抗原的改變引起的自身免疫反應。

2 急性鏈球菌感染后腎小球腎炎病情遷延的高危因素

2.1 血尿對疾病的遷延的影響

幾乎所有PSGN患者均可見血尿，但其中僅1/3可注意到肉眼血尿。茶色或可樂色尿液的經典描述發(fā)生在約25～60%的患者中。因為尿液中的血紅蛋白在酸性環(huán)境中長時間氧化后變?yōu)樽厣Ｗ畛醯娜庋垩蚩沙掷m(xù)長達10天。顯微鏡下血尿通常會持續(xù)數月，甚至在就診后數年。李志輝等人[15]通過研究發(fā)現(xiàn)271例患兒均有血尿,其中45.0%(122例)出現(xiàn)了肉眼血尿,1.5%(4例)持續(xù)肉眼血尿時間>1年,0.7%(2例)至隨訪結束仍然伴有肉眼血尿。肉眼血尿有時會在急性疾病的早期復發(fā)。復發(fā)性發(fā)作很少見，但已有報道[16]。張彩慧等人[17]研究了122例患兒，發(fā)現(xiàn)均有鏡下血尿，其中81例(66.4%)患兒有肉眼血尿。對590名兒童進行了15年的跟蹤調查，其中的12名兒童出現(xiàn)了APSGN復發(fā)。第二次發(fā)作是發(fā)生在第一次發(fā)作后的9～28個月，這12例患者中有11例在復發(fā)后進行了長期隨訪，最終有10名患兒完全康復，無殘留的腎臟或泌尿系統(tǒng)癥狀，然而仍有1名患兒沒有完全康復[18]。

2.2 蛋白尿對疾病遷延的影響

大部分患者會表現(xiàn)出蛋白尿，但是5%～10%的患者出現(xiàn)典型的腎炎綜合征[19]。一般表現(xiàn)為輕中度蛋白尿，在病后2～3周轉為少量或微量尿蛋白，大多數在2～3個月后消失；持續(xù)性蛋白尿也可成為慢性趨向的表現(xiàn)[20]。張彩慧等人研究了122例患兒，其中有113例合并不同程度的蛋白尿。非典型表現(xiàn)者19例(15.6%)：其中14例(11.5%)患兒有腎病水平的蛋白尿合并低蛋白血癥，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征[21]。李志輝等人[15]通過研究發(fā)現(xiàn)271例患兒中，95.2%(258例)伴有蛋白尿。非遷延組(指病程小于1年仍有尿檢異常)，92.9%(143例)有蛋白尿，遷延組(指病程小于1年仍有尿檢異常)，98.3%(115例)有蛋白尿。有人研究了2000年以前文獻報道的隨訪5～18年的APSGN患者[22]，顯示有任何一項檢查異常者高達17.4%(174/998)，這其中蛋白尿的發(fā)生率達13.8%(137/997)。

2.3 補體、ESR及免疫球蛋白對疾病遷延的影響

由于補體級聯(lián)反應的激活以及免疫復合物的形成,補體因子消耗增加導致了C3減低。Demircioglu等人[23]的研究中有16%APSGN的患者補體C4出現(xiàn)了降低。有文獻表明,APSGN患者補體C4出現(xiàn)降低，可由MBL途徑(mannose-bindinglectinpathway,凝集素)激活，也可能是患者本身存在補體功能缺陷所致[24]。張彩慧等人[21]研究了122例患兒，患兒均存在補體C3減低，其中17例(13.93%)患兒C4也減低，并且85例(69.7%)患兒血沉增快。血清補體下降程度與急性腎炎病情嚴重程度之間不存在固定的聯(lián)系。大部分患者血清總補體及C3降低發(fā)生在起病后2周內，大多數在6～8周恢復正常，超過8周仍未恢復正常，應考慮可能為其他類型的腎炎[25]。在75例PSAGN住院兒童中，44%的患兒血清IgG水平呈現(xiàn)升高[26]。將20例血清IgG水平升高的患兒進行活檢，多于一半患者的腎小球沉積物中并未發(fā)現(xiàn)IgG[26]。

3 遷延性腎炎高危因素相關分析

3.1 二項LOGSITIC對高危因素的回歸分析

李志輝團隊[15]通過運用二分類LOGISTIC回歸方法，分析導致遷延性腎小球腎炎發(fā)生的高危因素,其研究結果表明,伴AKI、重度蛋白尿以及蛋白尿持續(xù)時間≥8周的女童是遷延性腎小球腎炎發(fā)生的危險因素。通過LOGISTIC回歸分析發(fā)現(xiàn):重度蛋白尿[≥50MG/(KG·D)]、較長的蛋白尿持續(xù)時間(≥8周)是病情遷延的高危因素,通過研究回歸方程各變量回歸系數，發(fā)現(xiàn)權重最大的變量是重度蛋白尿。這也說明了APSGN患兒出現(xiàn)大量蛋白尿并且蛋白尿持續(xù)時間≥8周時，應該盡早進行干預治療。

3.2 ROC曲線對高危因素的分析

李志輝團隊[15]對上述4個變量進行賦分值,將蛋白尿持續(xù)時間≥8周、AKI、女童，分別賦值1分,大量蛋白尿賦值2分,疾病遷延的風險隨著分值升高而增加,根據約登指數ROC分析發(fā)現(xiàn)，當評分達到3分時,有較高的疾病遷延風險。此項研究顯示我們應該較早的干預和處理這些影響遷延不愈的高危因素。

4 討論

APSGN是A組β鏈球菌(GAS)感染有關的免疫介導的腎臟疾病。在兒童腎小球疾病中發(fā)病率較高,但是大多數兒童預后良好，在發(fā)病后幾周內臨床癥狀多自行消失，數月后尿檢異常也逐漸消失，少數患兒的尿液異常往往需要幾年后才能逐漸恢復正常。Rodriguez-lturbe等人的研究表明大多數兒童APSGN短期預后較好,少有進展為終末期腎病[27-28]。大多數患兒基本都存在血尿，大多數文獻研究發(fā)現(xiàn)，病情遷延APSGN受試者中肉眼血尿百分比顯著高于未發(fā)生病情遷延組APSGN受試者。大多數患者有一定程度的蛋白尿，文獻研究表明發(fā)生病情遷延的患兒蛋白尿的持續(xù)時間以及嚴重程度明顯大于未發(fā)生病情遷延的患兒。通過文獻資料分析提示我們應該盡早的干預和治療此病，阻止病情遷延，提高生活質量。