一鍋法制備(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮

吳學(xué)平 丁同俊 海 威

(南京奇可藥業(yè)有限公司,江蘇 南京 211800)

達(dá)格列凈(Dapagliflozin)又名達(dá)格列嗪，化學(xué)名為(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)-4氯苯基]-6-6羥甲基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇，分子式:C21H25ClO6；CAS登記號(hào)：461432-26-8，它是首個(gè)獲批的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑，為2014年1月8日美國(guó)FDA批準(zhǔn)由百時(shí)美施貴寶公司開(kāi)發(fā)的降糖藥，用于2型糖尿病的治療，商品名為Farxiga。

查閱文獻(xiàn)可知[1-7]，達(dá)格列凈傳統(tǒng)的合成方法往往通過(guò)重要中間體即(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮為初始原料，經(jīng)還原，偶聯(lián)，還原以及脫保護(hù)得到，主要合成路線如下所示：

由此可知，(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(1)是合成達(dá)格列凈的重要中間體，1的合成路線已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[8-10]，一般通過(guò)5-溴-2-氯苯甲酸為原料，與草酰氯發(fā)生氯代反應(yīng)得到5-溴-2-氯苯甲酰氯(2)。2發(fā)生傅克?；玫街虚g體1，主要合成路徑如下圖所示：

上述路線中，5-溴-2氯苯甲酰氯的制備過(guò)程中往往需要加入過(guò)量的草酰氯或其他如氯化亞砜等氯代試劑反應(yīng)才可得到，繼而在過(guò)量的Lewis酸的作用下發(fā)生傅克?；磻?yīng)得到中間體1。雖說(shuō)這些方法，滿足當(dāng)前的合成需求。但不可避免的是，這些方法仍存在不足，如反應(yīng)過(guò)程中氯代試劑和以三氯化鋁為代表的Lewis酸的使用是大大過(guò)量的，后處理過(guò)程繁雜，易產(chǎn)生大量的酸氣和廢水，存在環(huán)境污染問(wèn)題和操作安全問(wèn)題，仍存在改進(jìn)的地方。本文針對(duì)上述路線中所存在的不足之處，對(duì)其工藝進(jìn)行了改進(jìn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

儀器：Bruker Avance III 400 MHz NMR with Autosampler(四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)，美國(guó)布魯克有限公司)、IKA(艾卡)磁力攪拌器RCT基本型RCT basic IKAMAG磁力攪拌器(德國(guó)艾卡集團(tuán))、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(瑞士布奇公司)。

試劑：5-溴-2-氯苯甲酸、赤磷、溴化鈉、無(wú)水碳酸鈉粉末、苯乙醚、叔丁基過(guò)氧化氫、過(guò)硫酸鉀、過(guò)氧化氫、N,N-二甲基甲酰胺、硫酸鐵(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)；氨水、1,4-二氧六環(huán)、N,N-二甲基已酰胺、四氫呋喃、二氯乙烷、無(wú)水乙醇(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)(以上試劑均為AR)。

1.2 合成方法

優(yōu)化后的合成工藝路線如下圖所示：

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

1.3.1 催化劑α-Fe2O3的制備[11]

催化劑α-Fe2O3是通過(guò)在微混合器中將鐵(Ⅲ)前體與堿性溶液的共沉淀制備而得到。通過(guò)將硫酸鐵(Ⅲ)與氨水同時(shí)引入微混合器中，離心后，將紅棕色沉淀物用水和乙醇進(jìn)行洗滌，隨后將獲得的顆粒在40 ℃真空狀態(tài)下干燥過(guò)夜，最后，將得到的紅棕色沉淀物在500 ℃下煅燒3 h后成功制備催化劑α-Fe2O3。

1.3.2 (5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的合成

于反應(yīng)管中加入1,4-二氧六環(huán)20 mL，5-溴-2-氯苯甲酸(2.35 g)，紅磷(123.89 mg)，溴化鈉(51.44 mg)，無(wú)水碳酸鈉粉末(105.99 mg)，α-Fe2O3(128.00 mg)，過(guò)硫酸鉀(5.40 g)和4A型分子篩(2.00 g)，在40 ℃下攪拌均勻后，以每分鐘0.184 mL 逐滴加入苯乙醚(1.83 g)后，在40 ℃下反應(yīng)4 h，淬滅、分層、干燥濃縮后通過(guò)無(wú)水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶得到白色粉末狀固體，即(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(3.04 g，收率為90%，HPLC監(jiān)測(cè)的純度為98.6%。

(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮為白色固體，純度為98.6%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77～7.73 (m, 2H), 7.70～7.67 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09～7.05 (m, 2H), 4.13 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)；13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 191.65, 163.95, 140.97, 134.49, 132.69, 132.19, 131.53, 129.32, 128.49, 120.81, 115.27, 64.29, 14.90，分別如圖1(A)、(B)所示。HRMS (ESI) Calcd for C15H12BrClO2[M+H]+: 338.978 2; found: 338.978 0。

圖1 (5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(1)核磁共振氫譜(A)和碳譜(B)Fig. 1 (5-Bromo-2-chlorophenyl)(4-ethoxyphenyl)methanone (1) Proton nuclear magnetic resonance spectrum(A) and carbon spectrum(B)

2 結(jié)果與討論

2.1 溶劑的篩選

針對(duì)該合成路線，對(duì)不同溶劑進(jìn)行篩選，當(dāng)使用1,4-二氧六環(huán)為溶劑時(shí)，能以90%的收率得到(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮；當(dāng)用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃和二氯乙烷等代替1,4二氧六環(huán)作為溶劑時(shí)，(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的收率上有明顯的降低，同時(shí)純度也有所降低(表1)。

表1 溶劑的篩選Tab. 1 Screening of solvents

2.2 氧化劑的篩選

在篩選出最優(yōu)溶劑的基礎(chǔ)上，對(duì)不同的氧化劑進(jìn)行了篩選，以叔丁基過(guò)氧化氫、過(guò)氧化氫代替過(guò)硫酸鉀為氧化劑時(shí)，(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的收率有所降低(表-2)。

表2 氧化劑的篩選Tab. 2 Screening of oxidants

2.3 反應(yīng)溫度及時(shí)長(zhǎng)的篩選

除了對(duì)溶劑和氧化劑的篩選之外，對(duì)溫度及反應(yīng)時(shí)間也進(jìn)行了篩選，無(wú)論是降低溫度延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間還是升高溫度減少反應(yīng)時(shí)間，(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的收率明顯降低(表3)。

表3 反應(yīng)溫度和時(shí)長(zhǎng)的篩選Tab. 3 Screening of reaction temperature and duration

2.4 α-Fe2O3納米粒子的表征

通過(guò)α-Fe2O3納米粒子催化的XRD圖譜證明其晶型衍射為alpha(圖2)，通過(guò)α-Fe2O3納米粒子的電鏡掃描圖，證明該α-Fe2O3納米粒子的粒徑相對(duì)均一(圖3)。

圖2 α-Fe2O3納米粒子的XRD圖譜Fig. 2 XRD pattern of α-Fe2O3 nanoparticles

圖3 α-Fe2O3納米粒子的TEM圖譜Fig. 3 TEM spectrum of α-Fe2O3 nanoparticles

2.5 反應(yīng)機(jī)理

提出一種可能的反應(yīng)機(jī)理，溴化鈉在氧化劑的作用下生成溴單質(zhì)，溴與紅磷發(fā)生反應(yīng)生成三溴化磷，三溴化磷與5-溴-2-氯苯甲酸反應(yīng)生成5-溴-2-氯苯甲酰溴，在自制的催化劑納米α-Fe2O3的作用下發(fā)生發(fā)生傅克酰基化反應(yīng)的到目標(biāo)產(chǎn)物(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮，并生成溴化氫，溴化氫與無(wú)水碳酸鈉反應(yīng)得到溴化鈉，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的循環(huán)，如圖4所示。

圖4 可能的反應(yīng)機(jī)理Fig. 4 Possible reaction mechanism

3 結(jié)論

以5-溴-2-氯-苯甲酸和苯乙醚為起始原料，一鍋法合成達(dá)格列凈中間體(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮，收率為90%。相比較于傳統(tǒng)的合成工藝中存在的操作繁雜，毒性大和存在環(huán)境污染問(wèn)題，該工藝進(jìn)行了優(yōu)化，簡(jiǎn)化了操作，提高了產(chǎn)品收率和純度，同時(shí)該工藝避免了一些危險(xiǎn)化學(xué)品的使用，操作安全，降低了工藝成本，且減少了對(duì)環(huán)境的污染，具有潛在的工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值。