基于Meta分析探討慢性心力衰竭心肺同治的臨床療效

曾麗萍 曾建斌 萬蟬俊 丁聰

摘要：目的 基于Meta分析探討慢性心力衰竭心肺同治的臨床療效。方法 檢索時間為建庫到2021年4月30日，根據(jù)Cochrane的RCT偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價和GRADE工具對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行治療評級。最終納入16篇研究，涉及1280例患者。使用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 Meta分析結(jié)果顯示：與西藥常規(guī)對照組相比，（1）臨床有效率改善（OR=1.98，95% CI=[1.45，2.70]，Z=4.30，P<0.0001）。（2）中醫(yī)證候積分得到改善（MD=1.64，95% CI=[0.79，2.49]，Z=3.77，P=0.0002）。（3）可提高左室射血分?jǐn)?shù)（MD=-4.25，95% CI=[-6.69，-1.01]，Z=3.41，P=0.0006）。（4）6 min步行距離提高（MD=-28.92，95% CI=[-46.76，-11.08]，Z=4.91，P<0.00001）。（5）NT-proBNP水平得到改善（MD=220.99，95% CI=[132.69，309.29]，Z=4.91，P<0.00001）。結(jié)論 “心肺同治”可改善慢性心力衰竭的臨床療效、中醫(yī)證候積分、左室射血分?jǐn)?shù)、6 min步行距離和NT-proBNP水平，值得臨床推廣，由于 GRADE工具評級顯示結(jié)局指標(biāo)為低質(zhì)量和極低質(zhì)量，未來需要更多高質(zhì)量臨床研究加以驗證。

關(guān)鍵詞：心肺同治;慢性心力衰竭;Meta分析

中圖分類號：R541.6?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B?? 文章編號：1007-2349（2021）12-0045-06

慢性心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，以氣短、胸悶、心悸、水腫為主要表現(xiàn)，慢性心衰基礎(chǔ)病多，中醫(yī)證候特征為本虛標(biāo)實，虛實夾雜，由于西藥適應(yīng)癥窄，不良反應(yīng)多，常常需要中西醫(yī)聯(lián)合治療[1-2]。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為心陽氣虛-血瘀痰飲水停為心衰發(fā)病機(jī)制，心病常累及肺臟，使肺通調(diào)水道功能失調(diào)，《內(nèi)經(jīng)》中肺朝百脈，主治節(jié)的功能對心衰心室重構(gòu)息息相關(guān)[3]。文紅等[4]通過收集49例慢性心功能不全的患者，進(jìn)行治療前后對比發(fā)81.63%的心衰患者具有肺通氣功能的異常。王清海教授[5-6]治療心衰尤其注重心肺同治，溫通并用，同時顧護(hù)陰液，臨床上往往心肺同治，益氣瀉肺利水為法從而改善心衰疾病預(yù)后。越來越多的臨床研究證實心肺同治治療慢性心力衰竭取得良好療效，本研究意在運用心肺同治理論為慢性心力衰竭提供循證依據(jù)，以期為慢性心力衰竭臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 隨機(jī)對照試驗（RCT）;明確診斷為慢性心力衰竭的患者，基線資料完整，病例來源、病程不限;給藥時間>14 d;干預(yù)措施為對照組：符合中國慢性心力衰竭診療專家共識[7]推薦的西醫(yī)常規(guī)治療，治療組則在對照組用藥的基礎(chǔ)上加用“心肺同治”的中藥。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 妊娠或哺乳期婦女、對藥物過敏患者;聯(lián)合其他中醫(yī)特色治療如針灸、推拿等的研究;數(shù)據(jù)不全、重復(fù)、無法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.3 資料來源 計算機(jī)檢索從建庫至2021年4月30日中國知網(wǎng)、萬方、維普、pubmed等數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞分別為“心力衰竭”“心衰”“心功能不全”“心肺相關(guān)理論”;英文檢索詞為：“heart failure”、“heart lung related throey”等。

1.4 文獻(xiàn)提取和質(zhì)量評價 由2名專業(yè)人員根據(jù)檢索策略獨立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，嚴(yán)格按照納排標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)，對于產(chǎn)生分歧的文獻(xiàn)由第3方專業(yè)人員經(jīng)過討論達(dá)成共識。研究者按照統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表提取相關(guān)信息，采用 Cochrane 系統(tǒng)偏倚風(fēng)險評估工具[8]進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評估，采用CRADE工具[9]對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量評級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 運用RevMan 5.3軟件處理數(shù)據(jù)，二分類變量用相對危險度（OR）作為效應(yīng)量，連續(xù)型變量則用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)量。如果異質(zhì)性較大（P<0.1，I2>50%）采用隨機(jī)效應(yīng)模型，同時進(jìn)行敏感性分析明確異質(zhì)性來源，反之則采用固定效應(yīng)模型;當(dāng)文獻(xiàn)大于10篇時繪制漏斗圖。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)概況 根據(jù)關(guān)鍵詞檢索各數(shù)據(jù)庫后得到244篇文獻(xiàn)，運用NoteExpress軟件刪除重復(fù)文獻(xiàn)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入16篇[10-25]中文文獻(xiàn)（圖1）。其中治療組648例，對照組632例，共涉及1280例患者。納入的文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入的16篇文獻(xiàn)中，有8篇文獻(xiàn)[16，17，19-23，25]說明使用隨機(jī)數(shù)字表法，兩篇文獻(xiàn)[11，14]為完全隨機(jī)分組，所有文獻(xiàn)均未說明隱藏方案，1篇文獻(xiàn)[17]說明受試者始終處于盲法狀態(tài)，其余文獻(xiàn)未提及盲法，且對照組未設(shè)置安慰劑，有10篇文獻(xiàn)提及不良反應(yīng)和失訪情況，所有文獻(xiàn)均無失訪、退出等情況，具體偏倚風(fēng)險見圖2。

2.2.2 臨床療效評價 納入文獻(xiàn)中有14 篇臨床療效評價，經(jīng)分析各研究之間異質(zhì)性較?。≒=0.04，I2=44%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析。結(jié)果顯示：患者具有很好的臨床療效，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.98，95% CI=[1.45，2.70]，Z=4.30，P<0.0001），見圖 3。漏斗圖兩側(cè)不對稱，可能存在發(fā)表偏倚風(fēng)險，具體見圖4。

2.2.3 中醫(yī)證候積分 納入文獻(xiàn)中有3篇描述了中醫(yī)癥候積分，各研究之間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.55，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析。結(jié)果顯示：患者中醫(yī)證候積分得到改善，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=1.64，95% CI=[0.79，2.49]，Z=3.77，P=0.0002），見圖5。

2.2.4 左室射血分?jǐn)?shù) 納入文獻(xiàn)中有8篇說明左室射血分?jǐn)?shù)情況，由于各研究之間存在較大異質(zhì)性（P<0.00001，I2=94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析。結(jié)果顯示：治療組左室射血分?jǐn)?shù)得到改善，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-4.25，95% CI=[-6.69，-1.01]，Z=3.41，P=0.0006），見圖6。

2.2.5 6min 步行試驗 納入文獻(xiàn)中有3篇說明6 min步行試驗情況，由于各研究之間異質(zhì)性較?。≒=017，I2=43%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析。結(jié)果顯示：患者6min 步行距離提高，兩 組 比 較 差 異 有 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義（MD=-28.92，95% CI=[-46.76，-11.08]，Z=4.91，P<0.00001），見圖7。

2.2.6 氨基末端前體腦利鈉肽 納入文獻(xiàn)中有 4 篇說明了NT-proBNP指標(biāo)情況，由于研究間存在較大異質(zhì)性（P<0.00001，I2=94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析。結(jié)果顯示：患者NT-proBNP得到改善，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=220.99，95% CI=[132.69，309.29]，Z=4.91，P<0.00001），見圖 8。

2.2.7 GRADE證據(jù)質(zhì)量評級 通過研究是否存在局限性，研究結(jié)果是否不一致，間接證據(jù)，結(jié)果不確定，報告偏倚等因素進(jìn)行結(jié)局指標(biāo)的質(zhì)量評級。結(jié)果表明“心肺同治”治療慢性心力衰竭相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量評級多為低級或極低級，見表2。

3 討論

慢性心力衰竭為祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“心水病”、“心痹”范疇，心衰的發(fā)病機(jī)制與水液潴留、RAAS系統(tǒng)、炎癥調(diào)控等息息相關(guān)，致使心室重構(gòu)，導(dǎo)致心律失常、水鈉潴留等多種癥狀的心血管綜合征[26]。中醫(yī)認(rèn)為心衰發(fā)病機(jī)制為心氣虛-血瘀-水停-心陽氣虛，其中氣虛水停是心衰疾病發(fā)作的核心病機(jī)，與肺通條水道、治理調(diào)節(jié)的功能息息相關(guān)[5，27]?！靶姆蜗嚓P(guān)”理論早在《內(nèi)經(jīng)》中就有記載，“心脹者，煩心短氣，臥不安”。心肺功能是密切相關(guān)的整體，其中神與氣、氣和血、營與衛(wèi)為“心肺相關(guān)”理論的病理生理基礎(chǔ)[28]。治肺理念應(yīng)貫穿心衰治療過程的始終，心肺同居上焦，肺宗氣虛則百脈瘀，肺治節(jié)及宣降功能失調(diào)則水瘀膠結(jié)，終致慢性心力衰竭[29]。臨床醫(yī)者巧用宣降肺氣，益氣養(yǎng)心、瀉肺利水養(yǎng)血等“心肺同治”法治療心衰，改善慢性心力衰竭的預(yù)后[22]。

馮思穎等[30]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)“心肺同治”中的葶藶大棗瀉肺湯可通過細(xì)胞凋亡、炎癥應(yīng)答、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白質(zhì)磷酸化等通路進(jìn)行多靶點多途徑治療心力衰竭。研究發(fā)現(xiàn)葶藶大棗瀉肺湯可降低TGF-β1、Gal-3、CTGF等含量，降低心肌膠原沉積，減輕心肌纖維化[31]。胡曉玲等[32]通過收集60例心臟病患者，發(fā)現(xiàn)以“心肺同治”為法的益氣化痰活血方可改善心臟病患者臨床療效，提高左室射血分?jǐn)?shù)和改善肺功能。楊娟等[33]運用“心肺同治”法予參蛤散治療慢性心力衰竭，發(fā)現(xiàn)與西醫(yī)常規(guī)治療相比，治療8周后的治療組患者臨床有效率和6 min步行試驗指標(biāo)得到顯著改善。

本研究結(jié)果表明，常規(guī)西藥加用“心肺同治”的中藥對慢性心力衰竭的臨床療效、中醫(yī)證候積分、左室射血分?jǐn)?shù)、6 min步行試驗和NT-proBNP等指標(biāo)均有改善作用。說明“心肺同治”在慢性心力衰竭的治療上具有良好效果，值得在臨床治療中推廣。根據(jù)GRADE證據(jù)質(zhì)量評價工具的評價，文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)整體為低質(zhì)量和極低質(zhì)量，可能的原因為：臨床療效漏斗圖提示兩邊不對稱，可能存在發(fā)表偏倚風(fēng)險;納入的臨床研究未進(jìn)行長期隨訪且未納入心衰復(fù)發(fā)率等的相關(guān)研究，使得臨床運用的可重復(fù)性降低;納入的文獻(xiàn)僅一篇提及單盲試驗，其余研究均未進(jìn)行具體描述，且所有文獻(xiàn)未說明具體隱藏方案，也沒有安慰劑對照，所納入的研究質(zhì)量整體不高，因此今后臨床研究的設(shè)計需要進(jìn)一步提高?；谝陨暇窒扌裕磥硇枰喔哔|(zhì)量的臨床研究加以驗證。

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（收稿日期：2021-06-24）