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    磁共振成像表觀擴散系數(shù)變化對新生兒化膿性腦膜炎腦損傷縱向評估

    2021-12-14 09:00:42吳菲瀟喬中偉
    中國循證兒科雜志 2021年5期
    關(guān)鍵詞:髓鞘腦膜炎白質(zhì)

    陳 斌 吳菲瀟 曹 云 喬中偉

    新生兒化膿性腦膜炎是導致新生兒嚴重腦損傷的重要致病因素。本研究團隊前期研究發(fā)現(xiàn),新生兒化膿性腦膜炎嚴重并發(fā)癥包括腦梗死、腦膿腫、腦積水、散在或彌漫性腦白質(zhì)病灶、硬膜下積膿等,其中近1/3患兒MR形態(tài)學未發(fā)現(xiàn)明顯異常[1],易被臨床輕視。MR 彌散加權(quán)成像(DWI)是一種可以定量分析腦組織微觀病變的檢查方法,通過表觀彌散系數(shù)(ADC)值量化腦組織的彌散程度。新生兒腦組織ADC值較高,隨著腦發(fā)育,特別是髓鞘化形成,ADC值逐步下降。新生兒腦病可以出現(xiàn)腦細胞水腫,MR DWI顯示新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)、腦炎、腦梗死等疾病早期急性腦損傷病灶,表現(xiàn)為ADC值下降;隨著疾病變化,病變區(qū)ADC與周圍正常腦組織相比呈等信號(DWI假正常化);進一步隨訪可出現(xiàn)病變區(qū)腦組織ADC值較正常區(qū)域增高,代表局部腦組織破壞,或新生兒髓鞘化進程延遲[2-7]。既往文獻報道[8]化膿性腦膜炎在腦室周圍白質(zhì)ADC值減小,且在病程1個月左右ADC值恢復至正常水平。

    本研究通過回顧性總結(jié)新生兒化膿性腦膜炎在發(fā)病后不同病程階段的頭顱MR,分析不同顱腦并發(fā)癥下無顯著病變的腦組織ADC值隨病程的變化規(guī)律,并探討髓鞘化過程在疾病中的作用。

    1 方法

    1.1 研究設計 病例對照研究。以新生兒化膿性腦膜炎患兒并行MR檢查為病例組,以正常健康兒童并行MR檢查為對照組,分析對照組和病例組不同顱腦并發(fā)癥下腦組織ADC值4個月的縱向變化趨勢。

    1.2 病例組納入和排除標準 ①2014至2018年復旦大學附屬兒科醫(yī)院(我院)HIS系統(tǒng)病歷首頁診斷為新生兒化膿性腦膜炎[9](排除早產(chǎn)兒)并行頭顱MR檢查的病歷,排除同時伴有先天性TORCH感染、病毒性腦膜炎、神經(jīng)梅毒、結(jié)核性腦膜炎、真菌性腦膜炎、新生兒窒息、HIE和代謝性腦病的病歷;②同時期我院放射醫(yī)學影像管理與傳輸系統(tǒng)中MR報告診斷為新生兒化膿性腦膜炎的報告,排除伴有先天性腦積水、先天性顱腦畸形、顱內(nèi)腫瘤的報告;③對①和②通過住院病歷號去重。

    1.3 對照組納入標準 ①與病例組同時期在我院因生理性黃疸、紅細胞增多癥、意外吸入異物致肺部感染行常規(guī)MR檢查的兒童;②臨床檢查未發(fā)現(xiàn)任何其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病史及相關(guān)體征;③常規(guī)頭顱MR未觀察到異常病變。

    1.4 MR檢查

    1.4.1 MR檢查方法 ①MR設備為德國西門子Avanto 1.5T。②常規(guī)序列包括軸位TSE T2加權(quán)成像、軸位SE/FLASH T1加權(quán)成像、矢狀位SE T1加權(quán)成像、軸位TIRM Dark-Fluid T2加權(quán)成像;軸位DWI采用單次激發(fā)EPI技術(shù),b值為0和1 000 s·m-2。③MRI檢查前30 min予10%水合氯醛0.5 mL·kg-1口服鎮(zhèn)靜。④進行MR檢查前均獲得家長知情同意。

    1.4.2 MR圖像分析 ①在GE AW工作站使用軟件包FuncTool得到ADC圖;②手動放置ROI:額葉皮質(zhì)、頂葉皮質(zhì)、顳葉皮質(zhì)、額葉白質(zhì)、頂葉白質(zhì)、顳葉白質(zhì)、背側(cè)丘腦、豆狀核、內(nèi)囊后肢、胼胝體壓部;③盡量對同一結(jié)構(gòu)的雙側(cè)對稱部位進行測量,ROI范圍為10~15 mm2,避開常規(guī)MR圖像中觀察到的病變區(qū);④ADC值測量工作由2位放射科醫(yī)師獨立進行。

    1.4.3 頭顱MR并發(fā)癥評估 影像科1位醫(yī)生對患兒顱腦并發(fā)癥進行評估,另1位醫(yī)生復核;有分歧時討論后給出一致結(jié)果。評估內(nèi)容包括腦實質(zhì)非囊性信號灶、腦實質(zhì)軟化灶、腦梗死、腦膿腫、腦積水、腦室積膿/出血、顱內(nèi)腦外間隙異常(積血/積膿/出血)。MR顱腦并發(fā)癥評估時,例如1次MR檢查有2個腦實質(zhì)非囊性信號灶計為腦實質(zhì)非囊性信號灶1個。

    腦積水診斷標準[10, 11],符合以下任意1項:①Evan's指數(shù)(雙側(cè)側(cè)腦室軸位最大額角橫徑/雙頂徑)>0.3,②雙側(cè)側(cè)腦室軸位最大額角橫徑>45 mm,③第三腦室寬度>6 mm,④第四腦室寬度>12 mm。

    1.5 亞組考慮

    1.5.1 依據(jù)大腦髓鞘化程度 根據(jù)新生兒大腦髓鞘化進程及生長發(fā)育特征,將檢查日齡分為0~14 d、~28 d、~60 d、~120 d。

    1.5.2 根據(jù)是否存在腦實質(zhì)損傷灶和腦積水 病例1組:無腦實質(zhì)損傷灶和腦積水;病例2組:有腦實質(zhì)損傷灶,無腦積水;病例3組:有腦積水、無腦實質(zhì)損傷灶;病例4組:有腦實質(zhì)損傷灶和腦積水。

    1.5.3 根據(jù)MR檢查時的腦膜炎病程 本文腦膜炎病程指發(fā)病至頭顱MR檢查的間隔時間,發(fā)病時間以病史記錄為準,如不能從病史中獲得明確的發(fā)病時間,以距腰椎穿刺陽性結(jié)果最近的相關(guān)癥狀出現(xiàn)時間為發(fā)病時間。分為病程A組(0~7 d)、病程B組(~30 d)、病程C組(~60 d)、病程D組(~120 d)。在病程A組根據(jù)MR檢查日齡0~14 d和~28 d分為病程A1組和病程A2組,在病程B組根據(jù)MR檢查日齡~28 d和~60 d分為病程B1組和病程B2組。

    1.5.4 對照組 病程A2組、病程B1組的日齡均為~28 d,病程B2組和病程C組的日齡均為~60 d,相同日齡匹配一個對照組,故病程A1組、病程A2組或病程B1組、病程B2組或病程C組、病程D組中,每組匹配20例(對照組與病例組性別相同,日齡相近),共80例。

    1.6 資料收集 病例組患兒和對照組兒童的性別、胎齡、出生體重;病例組病原學培養(yǎng)結(jié)果,腦脊液檢查結(jié)果等;病例組MR檢查次數(shù),每次MR檢查腦實質(zhì)損傷灶和腦積水判斷結(jié)局,每次MR檢查的ADC值;對照組MR檢查的 ADC值。

    1.7 統(tǒng)計學分析 對2名放射科醫(yī)生獲取的ADC值行組間相關(guān)系數(shù)(ICC)計算,對相同部位附近感興趣區(qū)ADC值取平均值。對各病程下(相同日齡)對照組、病例1~4組的ADC值進行比較,對相同病程、不同日齡的病例組ADC值進行比較。對計量資料行Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗,符合正態(tài)分布的2組連續(xù)變量行t檢驗,>2組連續(xù)變量行方差檢驗,以xˉ±s描述;不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量組間行非參數(shù)檢驗,以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)描述。兩組間計數(shù)資料比較采用卡方檢驗,以n(%)描述。

    2 結(jié)果

    2.1 一般情況 符合本文病例組納入和排除標準的新生兒化膿性腦膜炎173例,男96例(55.2%),女77例,胎齡39.3(37.0~41.7)周,出生體重3.4(2.5~4.2)kg。符合本文對照組納入標準80例,男48例(60%),女32例;胎齡39(37.0~41.9)周,出生體重3.4(2.6 ~4.2)kg。

    173例新生兒化膿性腦膜炎,病原學培養(yǎng)陽性69例(40.2%),其中腦脊液培養(yǎng)陽性39例,血培養(yǎng)陽性48例,兩者均陽性18例;大腸埃希菌27例(38.6%)、無乳鏈球菌23例(32.9%)。104例為臨床確診的新生兒化膿性腦膜炎。

    2.2 MR檢查例次 病例組MR檢查302例次,1次87例、2次55例、3次20例、4次10例、5次1例。腦積水72例次,腦實質(zhì)損傷灶70例次(其中腦實質(zhì)非囊性信號灶64例次、腦實質(zhì)軟化灶43例次、腦梗死4例次、腦膿腫3例次),腦室積膿/出血57例次,顱內(nèi)腦外間隙異常(積液/積膿/出血)121例次;其中,11例患兒(含34例次MR)多次隨訪的MR經(jīng)顱腦并發(fā)癥評估后被歸入不同的病例組,本文旨在分析相同MR評估結(jié)果下髓鞘化進程在不同病例組的ADC值,故在分析不同病例組ADC值時,上述1,1例患兒數(shù)據(jù)不納入計算,162例(268例次MR)進入后續(xù)分析。圖1為病例組162例患兒的268例次MR檢查病程日齡散點圖,新生兒化膿性腦膜炎病程0~109 d,日齡2~120 d,4個紅色矩形區(qū)域從左往右分別為病程A1組、病程B1組、病程C組、病程D組,病程A1組和病程B1組正上方的綠色矩形區(qū)域分別為病程A2組、病程B2組,詳細MR檢查次數(shù)見表1;需要說明的是,病程A2組正上方(9例,MR檢查9次)、病程B1組正下方(9例,MR檢查9次)、病程C組正上方(8例,MR檢查9次) 不納入本文分析。

    表1顯示,基于241例次MR檢查在不同病例組和不同病程的分布狀況,鑒于病例4組MR檢查11次,故不再行不同病程和檢查日齡的分層分析。

    圖1 病例組病程120 d內(nèi)MR檢查的病程-日齡散點圖

    表1 病例1~4組MR檢查例數(shù)和例次[例次(例)]

    2.3 ADC值測量一致性檢驗 我院2名放射科醫(yī)生分別行MR的ADC測量,一致性檢驗ICC均>0.8,選取測量結(jié)果的平均值。

    2.4 各病程中(相同日齡下)病例組和對照組ADC值比較 表2顯示,隨著日齡的增加,ADC值呈下降趨勢。除外胼胝體壓部,在病程~60 d的病例3組ADC值明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義。大腦皮質(zhì)、內(nèi)囊后肢和胼胝體壓部在不同病程中,病例1~3組和對照組ADC值差異均無統(tǒng)計學意義。額葉白質(zhì)、頂葉白質(zhì)、顳葉白質(zhì)在病程~60 d,病例2、3組ADC值明顯低于對照組,病例3組及部分病程中的病例2組ADC值明顯低于病例1組。額葉白質(zhì)、頂葉白質(zhì)、顳葉白質(zhì)在病程~120 d,病例2、3組和對照組ADC值差異無統(tǒng)計學意義,病例1組ADC值明顯高于對照組。背側(cè)丘腦、豆狀核在病程~30 d,病例1~3組ADC值明顯低于對照組;除外豆狀核,病程A1組病例1組和對照組ADC值差異無統(tǒng)計學意義。背側(cè)丘腦、豆狀核在病程~120 d,病例1~3組和對照組ADC值差異均無統(tǒng)計學意義。

    圖2顯示,皮層下白質(zhì)(額葉白質(zhì)、頂葉白質(zhì)、顳葉白質(zhì))在病程0~7 d、~30 d和~60 d,病例2、3組與病例1組和對照組ADC值比較差異均有統(tǒng)計學意義。深部灰質(zhì)(背側(cè)丘腦和豆狀核)在病程0~7 d和~30 d,病例1~3組與對照組ADC值比較差異均有統(tǒng)計學意義。

    2.5 相同病程、不同日齡下病例組ADC值比較 表3顯示,對照組皮質(zhì)、白質(zhì)、深部灰質(zhì)、內(nèi)囊后肢和胼胝體壓部ADC值,病例1組皮質(zhì)、白質(zhì)、豆狀核、內(nèi)囊后肢和胼胝體壓部ADC值,病例2組額葉皮質(zhì)、顳葉白質(zhì)ADC值,病例3組背側(cè)丘腦、內(nèi)囊后肢ADC值,均病程A1組>病程A2組,差異均有統(tǒng)計學意義;表4顯示,對照組頂葉皮質(zhì)、顳葉皮質(zhì)、白質(zhì)、深部灰質(zhì)、內(nèi)囊后肢ADC值,病例1組頂葉皮質(zhì)、顳葉皮質(zhì)、白質(zhì)、豆狀核、內(nèi)囊后肢ADC值,病例2組顳葉皮質(zhì)、顳葉白質(zhì)、胼胝體壓部ADC值,均病程B1組>病程B2組,差異均有統(tǒng)計學意義。

    表2 病例組不同病程和/或日齡與相應對照組在腦組織不同分區(qū)ADC值比較(×10-6 mm2·s-1)

    表3 對照組與病例組病程A組的不同日齡(0~14 d vs ~28 d)ADC值比較(×10-6 mm2·s-1)

    3 討論

    本研究按照顱腦病變對腦內(nèi)ADC值的影響程度不同[12-14],對新生兒化膿性腦膜炎進行分組,分析了不同病程腦組織ADC值變化。新生兒化膿性腦膜炎常規(guī)MR圖像上的正常腦結(jié)構(gòu)區(qū)域中,病例2和3組在病程2個月內(nèi)大腦白質(zhì)ADC值低于正常對照,差異有統(tǒng)計學意義,病例1組與正常對照組差異無統(tǒng)計學意義;在病程第3~4個月與正常對照組差異無統(tǒng)計學意義,病例1組與正常對照組差異有統(tǒng)計學意義。病例1~3組在病程1個月內(nèi)大腦深部灰質(zhì)核團(基底節(jié)和丘腦)ADC值低于正常對照,差異有統(tǒng)計學意義,在病程第2~4個月時ADC值與正常對照組,差異無統(tǒng)計學意義。

    在新生兒化膿性腦膜炎腦組織正常區(qū)域,大腦白質(zhì)和深部灰質(zhì)核團ADC值出現(xiàn)不同的變化模式,首先和腦發(fā)育有關(guān)。正常新生兒腦發(fā)育過程中,伴隨著髓鞘化進程,腦組織的ADC值呈持續(xù)性下降。由于髓鞘化主要發(fā)生在大腦白質(zhì)神經(jīng)纖維,因此ADC隨發(fā)育年齡逐漸下降的趨勢在大腦白質(zhì)更為顯著。本研究結(jié)果顯示,不論是對照組或病例1~3組,在4個月觀察期內(nèi),大腦白質(zhì)ADC值均呈現(xiàn)明顯的下降趨勢,符合新生兒大腦白質(zhì)髓鞘化在出生后快速進展的發(fā)育特征[15, 16]。但是同時也發(fā)現(xiàn),病例1組在病程第61~120 d,大腦白質(zhì)ADC值出現(xiàn)了高于對照組的結(jié)果,考慮與新生兒化膿性腦膜炎引起大腦白質(zhì)髓鞘化進程受阻有關(guān),導致了ADC增高現(xiàn)象。然而,該現(xiàn)象并沒有在深部白質(zhì)中出現(xiàn),考慮與腦髓鞘化順序有關(guān),深部白質(zhì)(內(nèi)囊后肢、胼胝體壓部)在出生前已經(jīng)進行部分的髓鞘化[17],而頂葉白質(zhì)髓鞘化發(fā)生時間也早于額葉白質(zhì)、顳葉白質(zhì)[18, 19],所以對腦膜炎損傷的易感性相對較低。病例2~3組在病程2個月內(nèi)大腦白質(zhì)ADC值低于正常對照組,考慮是腦損傷導致ADC值降低[20, 21];在病程3~4個月時,ADC值與正常對照之間無顯著差異,可能是一種假正?;憩F(xiàn)。在腦組織損傷后的修復過程中,組織水腫減輕,少突膠質(zhì)細胞增生,組織結(jié)構(gòu)重塑[4, 22, 23],表現(xiàn)為ADC值正常、稍高(髓鞘化延遲和膠質(zhì)細胞增生)或明顯升高(代表腦軟化)。

    大腦深部核團(基底節(jié)和丘腦)的ADC變化規(guī)律與大腦白質(zhì)不同,取決于腦發(fā)育和損傷的機制不同。大腦深部核團以腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)為主,包含了皮質(zhì)脊髓束等腦白質(zhì)纖維束。由于該結(jié)構(gòu)腦灰質(zhì)的容量遠遠高于白質(zhì)纖維,因此出生后ADC值本就低于大腦白質(zhì)。本文結(jié)果顯示對照組在出生2周內(nèi)ADC值 [(1 065 ±30)×10-6mm2·s-1],遠小于同期對照組大腦白質(zhì)ADC 值[1 503(69)×10-6mm2·s-1],與文獻報道大致相仿[15, 16, 24]。如前所述,出生后大腦白質(zhì)神經(jīng)纖維束髓鞘化進展,大腦白質(zhì)ADC快速下降,本文對照組數(shù)據(jù)顯示大腦白質(zhì)ADC平均值從出生后的1 503下降到第3~4個月齡時的1 139,下降約24.2%。而對照組深部灰質(zhì)核團ADC隨著年齡增大也出現(xiàn)了下降趨勢,但是這種趨勢遠小于大腦白質(zhì),從出生后的1 065下降到第3~4個月齡時的907,下降約14.8%。相比對照組,病例組的深部灰質(zhì)核團在病程0~30 d ADC值出現(xiàn)了明顯降低,可能的機制是疾病導致了供應深部灰質(zhì)核團的微小動脈發(fā)生了供血障礙,深部灰質(zhì)核團出現(xiàn)了腦細胞腫脹,導致ADC值下降。這一點和HIE導致的深部灰質(zhì)核團[TBG(丘腦基底節(jié))類型]損傷機制相仿[25, 26]。比較有意思的是,病例1~3組之間深部灰質(zhì)核團ADC值的差異無統(tǒng)計學意義,說明不管是腦實質(zhì)損傷灶、腦積水或者是其他對腦內(nèi)水分子擴散影響不明顯的并發(fā)癥,患兒常規(guī)MR大體結(jié)構(gòu)正常的深部灰質(zhì)核團發(fā)生的損傷改變是類似的。隨著病程的進展,發(fā)現(xiàn)大腦深部灰質(zhì)核團ADC值與正常對照差異有統(tǒng)計學意義。根據(jù)HIE損傷后ADC值出現(xiàn)假正?;瘷C制,這種情況可能是少突膠質(zhì)細胞增生和腦組織修復的過程??梢酝茰y,隨著時間推移,ADC值可能表現(xiàn)為等信號或高信號,其病理基礎是神經(jīng)膠質(zhì)增生、神經(jīng)元丟失和皮質(zhì)脊髓束脫髓鞘,臨床上常表現(xiàn)為TBG損傷后運動功能障礙[27]。

    本研究聚焦在對常規(guī)MR上無顯著異常的腦組織行ADC值變化的定量分析,是本研究團隊前期研究[1]的進一步推進。之前研究發(fā)現(xiàn),新生兒腦膜炎腦損傷主要出現(xiàn)大腦灰質(zhì)損傷、大腦白質(zhì)損傷和非腦實質(zhì)損傷等并發(fā)癥,小腦和腦干損傷比較少見。對腦損傷灶進行了半定量分析,統(tǒng)計分析早產(chǎn)兒和足月兒之間的腦損傷差異,以及對新生兒出院結(jié)局的影響,發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷評分高,預示早產(chǎn)兒出院結(jié)局不良;而足月兒腦白質(zhì)損傷評分低,與出院結(jié)局不良預后無顯著相關(guān)性,認為早產(chǎn)兒腦白質(zhì)對腦膜炎損傷易感性高,可能是因為早產(chǎn)兒腦成熟度不夠,白質(zhì)纖維束髓鞘化不完善。在本文中,通過對比具有相同病程、不同日齡患兒ADC值可以發(fā)現(xiàn),正常對照新生兒因日齡不同(髓鞘化程度不同)而存在的ADC值差異,如文中ADC值(日齡0~14 d)>ADC值(日齡~28 d)>ADC值(日齡~60 d),在腦膜炎患兒中,ADC值差異在縮小,在發(fā)病日齡越小的患兒中ADC值降低越明顯(尤其是病例2和3組),進一步在足月患兒中證明了髓鞘化程度與腦組織易損性的關(guān)系。另外,定量的ADC研究進一步證實了新生兒化膿性腦膜炎不但是早期就影響到白質(zhì)纖維束(ADC值下降),在隨訪3~4個月后,也發(fā)現(xiàn)了ADC值異常(病例1組發(fā)現(xiàn)了ADC值增高),極大可能是影響了白質(zhì)髓鞘化的進程。

    本研究不足之處:①隨訪時間120 d,未追蹤到腦損傷和/或腦積水的最終臨床結(jié)局。②未對大體損傷進行半定量評分下行ADC值變化規(guī)律研究,而是基于常規(guī)MR大體上沒有發(fā)現(xiàn)病變的腦組織,MR DWI定量ADC值可能會提供有參考價值的信息,對于常規(guī)MR沒有發(fā)現(xiàn)顯著病灶的新生兒腦膜炎患兒,在出院后隨訪中,需要重視ADC值量化MR檢查對評價腦損傷的潛在價值。

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