中小劑量糖皮質(zhì)激素治療重癥COVID?19患者的回顧性分析

陳曉林，吳明景，舒 磊，石 磊，馮旰珠

南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院呼吸科，江蘇 南京 211166

2019 年12 月我國武漢發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease?2019，COVID?19）病例［1］，且目前COVID?19 疫情仍在全球快速持續(xù)蔓延。根據(jù)WHO 2021年10月28日提供的最新數(shù)據(jù)，全球已有200 多個國家和地區(qū)超過2.24 億人確診為COVID?19，死亡人數(shù)超過490萬［2］。令人擔(dān)憂的是，這些數(shù)據(jù)仍在不斷刷新。目前，根據(jù)不同地區(qū)和國家的研究，COVID?19 的病死率已從0.7%上升到15.2%［3］。然而迄今為止，還沒有發(fā)現(xiàn)這種疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。關(guān)于糖皮質(zhì)激素在COVID?19 中的使用，目前仍存在爭議。雖然，WHO 制定的《2019 COVID?19指南》中建議：除非存在特殊原因，否則不建議在臨床試驗之外常規(guī)予以全身性皮質(zhì)類固醇激素治療急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syn?drome，ARDS）或病毒性肺炎。

COVID?19 與重癥急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）、中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）等冠狀病毒性肺炎病理機制相似，因體內(nèi)炎癥因子風(fēng)暴導(dǎo)致免疫系統(tǒng)受損，引起瀑布效應(yīng)，進而導(dǎo)致疾病快速進展。然而，目前仍無有效的抗病毒治療藥物，因此，抑制過度免疫損傷成為控制重癥COVID?19 癥狀的重要措施，糖皮質(zhì)激素因其強大、快速的抗炎功效常被臨床上用于緩解重癥患者癥狀，但激素的雙面性又常使得患者過分畏懼，醫(yī)生信心不足。

本研究回顧性分析中低劑量糖皮質(zhì)激素在治療重癥COVID?19 過程中的作用，旨在為臨床上應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療COVID?19提供臨床依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象

收集2020 年2 月15 日—3 月20 日在黃石市中醫(yī)醫(yī)院診治的95 例重癥COVID?19 確診患者，確診標(biāo)準(zhǔn)參考國家衛(wèi)生與計劃生育健康委員會頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［4］。所有患者咽拭子核酸PCR檢測陽性，重型患者須符合下列任何一條：①呼吸急促，呼吸頻率≥30 次/min；②靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；③動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進展＞50%者按重型管理。所有患者根據(jù)住院期間有無使用糖皮質(zhì)激素分為激素治療組和對照組。該研究方案已通過黃石市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理號：HSZYPJ?2020?009?02）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

激素治療組及對照組均接受了氧療（包括經(jīng)鼻導(dǎo)管吸氧、經(jīng)鼻高流量、無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸或有創(chuàng)呼吸機輔助呼吸等）、抗病毒治療（阿比朵爾200 mg/次，口服，1 日3 次；利巴韋林500 mg/次，靜滴，每12 h 1次）及抗生素治療等常規(guī)治療。激素治療組同時接受了糖皮質(zhì)激素治療，糖皮質(zhì)激素的使用方案參考曹彬等［5］撰寫的《新型冠狀病毒肺炎糖皮質(zhì)激素使用的建議》。具體方案如下：①體重＜80 kg，第1 天，甲潑尼龍20 mg/次，2次/d；第2天，如體溫＜38 ℃，甲潑尼龍20 mg/次，2次/d，維持6 d；期間任何1天體溫＞38 ℃，當(dāng)天劑量可增至40 mg/次，2次/d。②體重＞80 kg，第1 天，甲潑尼龍40 mg/次，2 次/d；第2 天，如體溫＜38 ℃，甲潑尼龍40 mg/次，2次/d，維持6 d；期間任何1 天體溫＞38 ℃，當(dāng)天劑量可增至60～80 mg/次，2次/d。

1.2.2 觀察指標(biāo)

收集對照組及激素治療組重癥COVID?19 患者入院時的基線資料、實驗室檢查及臨床特征。比較兩組治療前后臨床癥狀緩解時間、28 d死亡率、重癥向危重癥轉(zhuǎn)變率、住院天數(shù)、炎癥指標(biāo)、氧合指數(shù)改善情況、影像學(xué)改變以及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，對于連續(xù)性變量，如符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示；非正態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示。分類變量以百分比表示。正態(tài)分布連續(xù)變量兩組間比較采用t檢驗，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)兩組間比較采用Kruskal?Wallis 檢驗。無序分類計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法；等級資料組間比較采用秩和檢驗進行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 重癥COVID?19患者基線資料及臨床特征

本研究共納入95 例重癥COVID?19 患者，其中對照組33例（男11例，女22例），激素治療組62例（男29 例，女33 例），臨床癥狀主要是發(fā)熱（83 例，87.37%）、咳嗽（63 例，66.32%）與呼吸困難（87 例，91.58%），兩組患者在性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、發(fā)熱、咳嗽及呼吸困難等癥狀方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；激素治療組的淋巴細胞計數(shù)及單核細胞計數(shù)明顯低于對照組（P＜0.05）；其余血液學(xué)檢測兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。參照NEWS2評分及7分等級量表評分標(biāo)準(zhǔn)，兩組患者入院時的病情評分無明顯差別（表2）。除激素治療外，其他治療方案，包括無創(chuàng)呼吸機、有創(chuàng)呼吸機、抗病毒、抗生素、血管活性物質(zhì)的應(yīng)用等，兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表1 重癥COVID?19患者的一般臨床資料Table 1 General clinical information of patients with severe COVID?19

表2 重癥COVID?19患者基本狀況及治療方案Table 2 Basic condition and treatment plan of patients with severe COVID?19

2.2 激素治療對重癥COVID?19患者臨床預(yù)后的影響

相對于對照組而言，激素治療組臨床癥狀緩解時間明顯縮短［9.50（5.00，14.50）dvs.16.00（5.00，21.00）d，P＜0.001］，重癥/危重癥轉(zhuǎn)換率明顯下降［12.90%vs.33.33%，P=0.029］，住院天數(shù)明顯縮短［20.00（16.00，22.00）dvs.24.00（20.50，26.50）d，P=0.002］，28 d死亡率未見明顯升高［6.45%vs.9.09%，P=0.691］，不良反應(yīng)主要是血糖升高，兩組間無明顯差別［14.52%vs.22.58%，P=0.589］。

2.3 激素治療對重癥COVID?19患者氧合指數(shù)及炎癥因子的影響

相對于對照組，激素治療組病例在糖皮質(zhì)激素治療后第7 天、第14 天氧合指數(shù)明顯升高，第14 天基本恢復(fù)至正常人水平，明顯早于對照組（圖1A）。同時，炎癥因子白介素（interleukin，IL）?6、C 反應(yīng)蛋白在治療后第7天、第14天下降速度明顯快于對照組（圖1B、C）。

圖1 激素治療對重癥COVID?19患者氧合指數(shù)及炎癥因子的影響Figure 1 Effects of glucocorticoid therapy on oxygenation index and inflammatory factors in patients with severe COVID?19

2.4 激素治療對重癥COVID?19患者肺部影像學(xué)改變的影響

激素治療組病例在糖皮質(zhì)激素治療后第7天肺部實變影明顯吸收，第14天病變基本吸收。對照組病例在重型病程第7 天肺部病變吸收不明顯，第14天仍未完全吸收，實變吸收速度明顯慢于激素治療組（圖2）。

圖2 激素治療對重癥COVID?19患者肺影像學(xué)改變Figure 2 Effects of glucocorticoid therapy on radiological changes of lung in patients with severe COVID?19

3 討論

隨著COVID?19 疫情繼續(xù)蔓延與升級，全球越來越多的患者被診斷為COVID?19，已嚴(yán)重威脅人類健康。然而，至今為止，仍沒有特效的藥物或方法來治療COVID?19，特別是針對重癥或危重癥COVID?19患者，目前的治療方案仍以對癥支持治療為主［6］。因為不同地區(qū)不同樣本量人群和疫情嚴(yán)重程度不同，關(guān)于COVID?19病死率的報道也有所不同，由于COVID?19沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，控制疾病的加重和惡化是降低病死率的關(guān)鍵。

目前的觀點認(rèn)為：COVID?19的治療主要依靠患者自身的免疫系統(tǒng)。當(dāng)身體的免疫系統(tǒng)被過度激活時，就會產(chǎn)生大量的炎癥因子。除殺死病毒外，還會產(chǎn)生嚴(yán)重的細胞因子風(fēng)暴，包括IL?2、IL?6、IL?7、GSCF、IP10、MCP1、MIP1A、TNFα等，導(dǎo)致器官損傷、水腫，通氣功能障礙，急性心肌損傷，繼發(fā)感染，甚至死亡［7］。

糖皮質(zhì)激素屬于類固醇類激素，其作用廣泛，不僅有調(diào)節(jié)人體三大代謝、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的作用，還具有抗炎、抗病毒、糾正休克及免疫抑制等作用。研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素的抗炎效應(yīng)主要是通過激活糖皮質(zhì)激素受體，進而調(diào)節(jié)激活蛋白?1、脂皮素?1 等的表達而實現(xiàn)的，因此廣泛運用于支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病、特發(fā)性間質(zhì)性肺病等方面的治療。糖皮質(zhì)激素在病毒性肺炎中的應(yīng)用仍具有爭議。SARS爆發(fā)期間，糖皮質(zhì)激素曾被廣泛應(yīng)用，一項由世界衛(wèi)生組織專家領(lǐng)銜的系統(tǒng)評價納入4項結(jié)論性研究提示，糖皮質(zhì)激素可能與患者的不良結(jié)局相關(guān)［8］，主要包括精神障礙、嚴(yán)重的病毒血癥、糖尿病和缺血性壞死等并發(fā)癥［9］。同樣，MERS爆發(fā)期間，糖皮質(zhì)激素也是重要的治療藥物之一，研究提示糖皮質(zhì)激素并不能改善MERS合并ARDS患者的遠期預(yù)后［10］，且可能增加肺曲霉病、股骨頭壞死等不良風(fēng)險［11］。而且報道提示激素可增加流感病毒肺炎的病死率［12］。

目前，糖皮質(zhì)激素治療COVID?19 的建議也不盡相同。2020年《Lancet》雜志的1篇述評文章不建議糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于COVID?19 患者［13］，我國對糖皮質(zhì)激素在COVID?19 應(yīng)用的指導(dǎo)原則是謹(jǐn)慎使用，嚴(yán)格把握適應(yīng)證和用量［5］。2020年《JAMA》雜志上發(fā)表了1項納入了7個隨機臨床試驗共1 703例重癥COVID?19患者的前瞻性薈萃分析研究，結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素治療能降低28 d全因死亡率，不增加嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險。地塞米松、氫化可的松及皮質(zhì)類固醇和病死率之間的OR值相似［14］。本研究也發(fā)現(xiàn)，相比對照組，激素治療組臨床癥狀緩解時間明顯縮短，重癥/危重癥轉(zhuǎn)換率明顯下降，住院天數(shù)明顯縮短，明顯改善氧合指數(shù)，降低C反應(yīng)蛋白、IL?6，28 d 死亡率未見明顯升高，兩組間不良反應(yīng)無明顯差別。

雖然，目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素在重癥COVID?19患者中應(yīng)用尚缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，何時使用以及應(yīng)用的指征在各治療組間也不盡相同。但是筆者認(rèn)為：對于重癥COVID?19患者，如果存在氧合指數(shù)進行性下降，影像學(xué)上進展迅速，病情急劇惡化的情況，短期內(nèi)中小劑量糖皮質(zhì)激素的使用是許可的，但需密切評估病情變化及監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。在應(yīng)用激素之前，需要考慮以下幾點：①充分評估病情，有無使用激素的指征；②有無使用激素的禁忌證；③激素使用的劑量與療程。

本研究屬于單中心回顧性研究，納入的樣本量少，且屬于非隨機對照研究，存在一定的局限性和偏倚，并不能完全正確全面地反映糖皮質(zhì)激素對重癥COVID?19的影響。雖然，在COVID?19這樣重大的公共衛(wèi)生危機面前，完成大樣本、前瞻性、多中心、隨機對照試驗困難重重，但是，我們?nèi)云谕懈哔|(zhì)量的循證研究來評估糖皮質(zhì)激素對COVID?19的影響，從而指導(dǎo)臨床。