達雷妥尤單抗治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤療效觀察研究

項秋晴，陸敏秋，褚彬，王宇彤，石磊，高珊，房立娟，劉晰，丁月華，鮑立

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細胞惡性腫瘤，占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，主要發(fā)病年齡為63～70歲［1］。我國MM的發(fā)病率逐年升高［2］。新的靶向治療藥物及自體造血干細胞移植能明顯地提高MM患者的緩解率，但是MM目前為止仍不可治愈，絕大多數(shù)患者終將復(fù)發(fā)［3-5］。2015年美國藥品食品管理局批準達雷妥尤單抗用于治療復(fù)發(fā) /難 治 性 多 發(fā) 性 骨 髓 瘤（relapsed and refractory multiple myeloma，RRMM），隨后國外多項研究表明達雷妥尤單抗療效顯著［6-9］。2019-07-05達雷妥尤單抗在中國獲批上市，推薦用于RRMM治療。由于達雷妥尤單抗在國內(nèi)上市相對較晚，且價格昂貴，目前中國患者使用達雷妥尤單抗有效性及安全性的數(shù)據(jù)有限，在此對北京積水潭醫(yī)院血液科使用達雷妥尤單抗治療RRMM患者的資料進行回顧性分析，為RRMM治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析北京積水潭醫(yī)院血液科2019年10月—2020年6月接受達雷妥尤單抗為主治療的9例RRMM患者的臨床資料。末次隨訪時間為2020年6月，中位隨訪時間為5個月。本研究經(jīng)倫理委員會審核同意，使用達雷妥尤單抗治療的患者均簽署化療同意書。

1.2 相關(guān)定義

1.2.1 MM分期 Durie-Salmon分期系統(tǒng)（DS）［10］：依據(jù)血紅蛋白質(zhì)量水平、血清鈣水平、M蛋白水平、溶骨性病變對總體腫瘤負荷做出評估，將MM分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。根據(jù)腎功能水平再分為A組（正常）和B組（異常）。

國際分期系統(tǒng)（ISS）［11］：依據(jù)β2微球蛋白及血清蛋白將MM分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。Ⅰ期β2微球蛋白＜3.5 mg/L且血清蛋白≥35 g/L；Ⅱ期為不符合Ⅰ期和Ⅲ期的患者；Ⅲ期β2微球蛋白≥5.5 mg/L。

修訂的國際分期系統(tǒng)（R-ISS）［12］：在ISS分期基礎(chǔ)上根據(jù)細胞遺傳學(xué)及乳酸脫氫酶（LDH）進一步分期。細胞遺傳學(xué)高危依據(jù)國際骨髓瘤工作組（International myeloma working group，IMWG）標準：熒光原位雜交（FISH）技術(shù)檢出 del（17p）或 t（4；14）或 t（14；16）［12-13］。Ⅰ期為 ISS分期Ⅰ期且非細胞遺傳學(xué)高危，同時LDH水平正常（參考范圍：120～250 U/L）；Ⅱ期為不符合R-ISSⅠ期和Ⅲ期的患者；Ⅲ期為ISSⅢ期且伴細胞遺傳學(xué)高危或LDH高于正常水平。

1.2.2 雙打擊MM 梅奧臨床中心定義細胞遺傳學(xué)高危指熒光原位雜交檢出 t（4；14）或 t（14；16）或 t（14；20）或17p-或p53突變或1q21擴增。以上高危因素中有2個同時陽性為雙打擊MM［14］。

1.2.3 MM相關(guān)定義 原發(fā)難治性MM是指對初始治療無反應(yīng)或反應(yīng)差，任何治療后沒有達到微小緩解（MR）。RRMM是指療效達到微小反應(yīng)（MR）及以上后出現(xiàn)的復(fù)發(fā)并且需進行補救的治療者，或距最近一次治療60 d內(nèi)疾病出現(xiàn)進展者［15］。

1.3 治療方案 9例均在疾病復(fù)發(fā)或進展時接受達雷妥尤單抗治療。達雷妥尤單抗使用方法，以16 mg/kg每周靜脈輸注1次（分別在第1、8、15、22天輸注），4周為1個療程。從第9周開始以16 mg/kg每2周靜脈輸注1次（分別在第1、15天輸注）；從第25周開始以16 mg/kg每4周靜脈輸注1次（在第 1 天輸注）［8，16］。

1.4 療效評估及安全性評價 根據(jù)2016年IMWG療效評判標準評估療效［11］。分為完全緩解（CR）、嚴格意義的完全緩解（sCR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、MR、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）?？傆行剩∣RR）=（CR+sCR+VGPR+PR）/可評估的總例數(shù)×100%。并記錄患者無進展生存期（PFS）、總體生存期（OS）。

不良反應(yīng)以美國常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標準5.0版（CTCAE V5.0）為分級標準。應(yīng)用達雷妥尤單抗的患者均進行安全性分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。采用描述性方法及Kaplan-Meier生存函數(shù)進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基線情況 患者初診時情況（見表1）及使用達雷妥尤單抗治療前基線情況（見表2）。9例患者均接受過蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和地塞米松的治療，2例患者接受過自體造血干細胞移植，7例患者接受過三線及以上的治療。達雷妥尤單抗中位治療線數(shù)為5。

2.2 療效評估 9例患者中1例因疾病進展死亡未完成1個療程達雷妥尤單抗治療，1例尚未完成第1療程達雷妥尤單抗治療，其余7例患者可進行療效評估（見表3）。對完成達雷妥尤單抗1個療程患者進行療效評估，7例患者中CR 2例（28.6%），VGPR 2例（28.6%），PR 1例（14.3%），MR 1例（14.3%），SD 1例（14.3%），ORR 71.4%（5/7）。達雷妥尤單抗治療后預(yù)計中位PFS 8個月。

2.3 免疫固定電泳變化 7例可進行療效評估的患者中6例達雷妥尤單抗治療后，在血或尿免疫固定電泳中檢測到IgG-k單克隆條帶（見表4）。

2.4 流式細胞術(shù)檢測情況 2例CR患者4個療程達雷妥尤單抗治療后行流式細胞術(shù)檢測骨髓，采用CD38/CD138設(shè)門均未檢測到異常漿細胞，但CD138單陽設(shè)門均可檢測到具有輕鏈限制性的單克隆漿細胞，換用CD319/CD138設(shè)門也可檢測到單克隆漿細胞。

2.5 隨訪時間、治療周期及生存時間分析 7例可進行療效評估的患者中位隨訪時間為5個月（2～8個月），中位療程為5次，達雷妥尤單抗治療后患者達到MR及以上療效的中位時間為1個月。9例患者各線治療PFS情況見圖1。

2.6 用藥安全性評估 療效：3級及以上血小板減少3例（33.3%），3級及以上中性粒細胞減少3例（33.3%），3級及以上淋巴細胞減少5例（55.6%）。輸液相關(guān)不良反應(yīng)4例（44.4%），其中4級1例（11.1%）表現(xiàn)為低氧血癥、呼吸困難，2級及以下3例（33.3%）表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱。治療過程中沒有患者因達雷妥尤單抗相關(guān)不良反應(yīng)停止用藥。

3 典型案例

患者1為中年男性，診斷MM IgG-k型DS分期為Ⅲ期A、ISS分期為Ⅱ期、R-ISS分期為Ⅱ期。病史6年，經(jīng)過六線治療及2次自體造血干細胞移植，患者蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑均耐藥。第2次挽救性自體造血干細胞移植后評估病情VGPR，隨后給予達雷妥尤單抗單藥維持治療。7個療程后于2020年6月患者出現(xiàn)乏力伴排尿困難，胸椎MRI示T6椎體軟組織包塊占位，侵襲性復(fù)發(fā)。

表1 9例多發(fā)性骨髓瘤患者初診情況Table 1 Baseline characteristics of 9 multiple myeloma patients collected at the time of initial visit

圖1 9例患者各線治療中位無進展生存期情況Figure 1 Progression-free survival of each successive treatment

表4 達雷妥尤單抗治療前后血、尿免疫固定電泳結(jié)果Table 4 Results of immunofixation electrophoresis of the serum and urine before and after daratumumab therapy

表2 9例多發(fā)性骨髓瘤患者達雷妥尤單抗治療前基線情況Table 2 Baseline characteristics of 9 multiple myeloma patients collected before daratumumab therapy

表3 9例多發(fā)性骨髓瘤患者多線治療PFS、達雷妥尤單抗用藥方案及療效Table 3 Progression-free survival of each successive treatment，daratumumab-based treatment regimens and corresponding responses in 9 multiple myeloma patients

患者5為中年女性，診斷MM IgA-k型DS分期為Ⅲ期B、ISS分期為Ⅱ期、R-ISS分期為Ⅱ期。病史6年，經(jīng)過四線治療后再次進展，表現(xiàn)為截癱，雙下肢肌力0級。胸椎MRI示T5骨質(zhì)破壞，伴軟組織腫物形成，向后凸入椎管。血免疫球蛋白IgA為15 g/L，k為20.2 g/L。骨髓漿細胞36%。治療前骨髓FISH結(jié)果示1q21擴增?；颊呒◆M行性升高，無尿，同時伴有肺部感染、心功能不全，一般狀況較差。給予透析、抗感染、糾正心力衰竭治療的同時，立即給予達雷妥尤單抗聯(lián)合VADE方案化療。1個療程后患者雙下肢肌力Ⅰ～Ⅱ級。2個療程D+VADE方案化療后患者雙下肢肌力V-～V級。胸椎MRI示T5軟組織腫物消失。血免疫球蛋白明顯下降，IgA為0.24 g/L，k為2.49 g/L，骨髓漿細胞1%，腎功能未恢復(fù)，繼續(xù)規(guī)律透析。血免疫固定電泳仍可見IgA單克隆條帶，評估療效為VGPR?；颊叻尾扛腥究刂萍靶牧λソ呒m正，患者生命體征平穩(wěn)，一般情況明顯好轉(zhuǎn)。4個療程后患者雙下肢肌力V級。胸椎MRI未見軟組織腫物，血免疫球蛋白IgA為0.19 g/L，k為2 g/L，骨髓偶見漿細胞，骨髓流式細胞術(shù)檢測可見0.3%單克隆漿細胞，白血病微小殘留?。∕RD）陽性。血免疫固定電泳和尿免疫固定電泳可見IgG-k單克隆條帶，評估療效為CR。

患者6為中年女性，診斷MM IgG-k型DS分期為Ⅲ期A、ISS分期為Ⅱ期、R-ISS分期為Ⅱ期。初診時間2020年1月，骨髓FISH結(jié)果示1q21擴增、IgH/MAF融合，為雙打擊MM，血免疫球蛋白IgG為42.6 g/L，k為32.6 g/L，尿k輕鏈陰性，不伴腎功能受損及高鈣血癥。予PAD方案誘導(dǎo)化療1個療程后，患者血免疫球蛋白IgG 為66.7 g/L，k為61.6 g/L，尿k輕鏈陰性，病情進展，第2個療程更換為BTAD方案（硼替佐米+沙利度胺+阿霉素+地塞米松）。之后復(fù)查血免疫球蛋白IgG為74.1g/L，k為62.2 g/L，尿k輕鏈0.09 g/24 h，血、尿免疫球蛋白持續(xù)上升，且肌酐升至233 μmol/L、血鈣升至3.06 mmol/L，腎功能受損且伴高鈣血癥，診斷為RRMM。第3療程立即調(diào)整為達雷妥尤單抗聯(lián)合BTD方案（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）化療，1個療程后，血免疫球蛋白IgG為 49.4 g/L，k 為 39.8 g/L，尿 k 輕鏈 0.03 g/24 h，血免疫固定電泳可見IgG-k單克隆條帶，評估療效為MR。2個療程達雷妥尤單抗聯(lián)合BTD方案化療后，患者腰骶部疼痛較前加重，MRI示新發(fā)骨破壞，病情進展。

4 討論

達雷妥尤單抗是一種人源化、抗CD38 IgG-k單克隆抗體，CD38成為攻擊骨髓瘤細胞一個非常好的靶點，達雷妥尤單抗可以直接與骨髓瘤細胞表面CD38結(jié)合，通過多重機制誘導(dǎo)骨髓瘤細胞死亡，包括抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用，補體依賴的細胞毒作用，抗體依賴性細胞吞噬作用和直接的細胞凋亡，從而達到疾病的快速緩解［17］。多項臨床試驗表明達雷妥尤單抗治療RRMM臨床療效可靠，安全性好，顯著提高了患者的ORR，延長了患者的PFS［8，16，18］。本研究結(jié)果顯示ORR達71.4%，稍差于POLLUX研究［7］達雷妥尤單抗+來那度胺+地塞米松聯(lián)合方案的ORR（92.9%）及CASTOR多中心研究［9］達雷妥尤單抗+硼替佐米+地塞米松聯(lián)合方案的ORR（83.8%）?？紤]本研究例數(shù)少，且患者均為反復(fù)復(fù)發(fā)進展，經(jīng)過多線治療后大部分患者對蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑均耐藥。本研究ORR高于國內(nèi)相關(guān)報道［19］。雖然本研究的患者數(shù)量有限，且聯(lián)合化療方案不統(tǒng)一，但數(shù)據(jù)結(jié)果仍表明達雷妥尤單抗與蛋白酶體抑制、免疫調(diào)節(jié)劑以及化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療RRMM患者，可以達到較好的療效。

對于多數(shù)MM患者而言，疾病復(fù)發(fā)在所難免，且復(fù)發(fā)后疾病侵襲性更強，PFS逐漸縮短。本研究9例患者一線治療中位PFS為28個月、二線治療中位PFS為20.5個月、三線治療中位PFS為4個月。盡管新藥不斷上市，但是本研究同樣顯示PFS隨治療線數(shù)增加而下降，與國外文獻報告一致［20］。有研究數(shù)據(jù)表明，MM患者中位OS隨著復(fù)發(fā)次數(shù)增加而逐漸降低［21］。截止至2020年6月，本研究中9例患者達雷妥尤單抗治療后，2例病情進展，1例死亡，1例因經(jīng)濟原因更換用藥方案，其余5例患者仍持續(xù)達雷妥尤單抗治療中，預(yù)計中位PFS為8個月，優(yōu)于三線及以后治療的中位PFS。本研究中例5患者侵襲性復(fù)發(fā)，新發(fā)軟組織漿細胞瘤壓迫脊髓造成截癱伴急性腎功能衰竭，當時患者合并肺部感染、心力衰竭，一般情況極差，但達雷妥尤單抗聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案治療后病情很快好轉(zhuǎn)，2個療程后軟組織漿細胞瘤消失，肌力完全恢復(fù)。因此考慮患者即使既往經(jīng)歷多線治療、再次侵襲性復(fù)發(fā)且伴有嚴重的合并癥也應(yīng)盡快應(yīng)用達雷妥尤單抗聯(lián)合用藥積極挽救，原發(fā)疾病獲得療效，從而并發(fā)癥得以控制。經(jīng)歷多線治療的RRMM患者使用達雷妥尤單抗仍能取得很好的療效。POLLUX研究［7］與CASTOR研究［9］已證實達雷妥尤單抗應(yīng)用到一線復(fù)發(fā)的患者中效果更為顯著，這也提示MM患者一線復(fù)發(fā)可以盡早選用以達雷妥尤單抗為主的方案進行治療。

達雷妥尤單抗應(yīng)用于RRMM患者治療效果顯著，但也存在一些問題。達雷妥尤單抗為單克隆人源anti-CD38 IgG-k，會對血清蛋白以及免疫固定電泳結(jié)果產(chǎn)生干擾，從而影響MM患者的療效評估［22］。7例可進行療效評估的患者中，6例達雷妥尤單抗治療后在血或尿免疫固定電泳中均持續(xù)檢測到IgG-k單克隆條帶，其中例1患者診斷分型為IgG-k型，在評估療效時始終因血免疫固定電泳持續(xù)檢測到IgG-k單克隆條帶，即使骨髓中漿細胞＜5%，且無軟組織漿細胞瘤，只能評估為VGPR。為排除達雷妥尤單抗的干擾，有文獻建議將樣本中加入達雷妥尤單抗抗體，使之與達雷妥尤單抗形成免疫復(fù)合物，再進一步行免疫固定電泳檢測，從而將患者內(nèi)源性的IgG-k同達雷妥尤單抗帶來的外源性IgG-k區(qū)別開［23］。根據(jù)2016年IMWG療效標準，患者完全緩解后需行MRD評估。本研究中2例CR患者治療后CD38表達水平均出現(xiàn)下調(diào)甚至轉(zhuǎn)陰，無法采用CD38/CD138常規(guī)設(shè)門方法檢測，應(yīng)用CD138單陽設(shè)門可檢測到具有輕鏈限制性的單克隆漿細胞，此時檢測MRD是不準確的，此時應(yīng)選擇新的設(shè)門方案或應(yīng)用CD38多克隆抗體，或采用二代測序（new generation sequencing，NGS）方法行MRD檢測。紅細胞表面也表達CD38，應(yīng)用達雷妥尤單抗后與紅細胞表面的CD38結(jié)合，從而影響輸血相容性檢測，包括抗體篩查和交叉配型，能導(dǎo)致間接抗人球蛋白試驗結(jié)果呈陽性，干擾配血，這種假陽性可持續(xù)到輸注達雷妥尤單抗后2～6個月［24］。使用二硫蘇糖醇處理患者紅細胞表面抗體可以排除干擾［25］。目前我科患者首次靜脈輸注達雷妥尤單抗前將血樣送檢血庫測定血型配血備用，然后再靜脈輸注達雷妥尤單抗治療。例6患者為原發(fā)難治性MM，雙打擊MM，應(yīng)用達雷妥尤單抗聯(lián)合BTD方案1個療程后MR，2個療程后疾病進展。CASTOR研究［7］與POLLUX研究［9］同樣證實高危患者PFS明顯低于標危組。靶向藥物并不是萬能的，傳統(tǒng)化療方案不應(yīng)輕易舍棄。

達雷妥尤單抗是一種生物制劑，作為一種外源性蛋白易出現(xiàn)輸液相關(guān)不良反應(yīng)，本研究中44.4%的患者首次靜脈輸注達雷妥尤單抗時出現(xiàn)輸液相關(guān)不良反應(yīng)，與SIRIUS和GEN501兩項臨床試驗結(jié)果一致［8，16］，本研究3級及以上輸液相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為11.1%明顯高于SIRIUS和GEN501兩項臨床試驗結(jié)果的4%，考慮本研究病例數(shù)量較少，需進一步收集病例資料評估。聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素、非甾類消炎藥、抗組胺藥物能有效預(yù)防發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)［19］，建議靜脈輸注達雷妥尤單抗前予地塞米松、對乙酰氨基酚緩釋片、苯海拉明聯(lián)合使用。本研究中3～4級血小板減少、中性粒細胞減少發(fā)生率介于CASTOR研究及POLLUX研究之間，但淋巴細胞減少發(fā)生率明顯高于CASTOR研究及POLLUX研究，3～4級淋巴細胞減少發(fā)生率分別為 55.6%、9.9%和5.3%，與我國文獻報道的59.5%相似［19］?？紤]本研究終末期患者較多，且聯(lián)合化療方案不統(tǒng)一相關(guān)。建議使用達雷妥尤單抗治療后監(jiān)測血常規(guī)，及時發(fā)現(xiàn)血象異常，必要時予以輸注成分血或注射粒細胞集落刺激因子等支持治療。

英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息，警示達雷妥尤單抗存在乙型肝炎病毒再激活風(fēng)險。雖然大多數(shù)病例被認為是非嚴重的，但臨床試驗中已有致死病例報告。在我國乙型病毒性肝炎患者使用達雷妥尤單抗的安全性分析尤為重要。本研究中9例患者1例HBsAg陽性，2例HBcAb陽性，監(jiān)測HBV DNA為陰性。用藥期間無肝功能損害等情況出現(xiàn)。建議所有患者治療期間監(jiān)測肝功能，乙型病毒性肝炎患者還需監(jiān)測HBV DNA，異常時及時停藥。

本文局限性為樣本量有限，患者均為多線復(fù)發(fā)后，且化療方案不統(tǒng)一。今后的研究中會逐步增加樣本數(shù)量，盡量選擇一線復(fù)發(fā)或治療線數(shù)靠前的患者，同時盡量統(tǒng)一治療方案。

綜上所述，達雷妥尤單抗為主的方案治療RRMM臨床療效好、安全性好，但應(yīng)注意其相關(guān)問題，達雷妥尤單抗會在一定程度上影響療效評估，臨床醫(yī)師需提高認識。

作者貢獻:鮑立進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；王宇彤進行研究的實施與可行性分析；項秋晴、劉晰、丁月華、房立娟進行數(shù)據(jù)收集；高珊、石磊進行數(shù)據(jù)整理；項秋晴、褚彬進行統(tǒng)計學(xué)處理；項秋晴、鮑立、陸敏秋進行結(jié)果的分析與解釋；項秋晴撰寫論文；褚彬進行論文的修訂；陸敏秋負責文章的質(zhì)量控制及審校；鮑立對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。