獲得性免疫缺陷綜合征合并肺孢子菌肺炎患者預后模型的建立及評價

陳濤，蔣忠勝，李敏基，莫勝林，張鵬，胡家光，覃錦玉，蒙達禮

本研究創(chuàng)新點：

近年來，盡管經(jīng)高效聯(lián)合抗反轉錄病毒治療（HAART）已降低了獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）相關死亡率，但肺孢子菌肺炎（PCP）仍然是AIDS晚期患者死亡的主要原因之一。目前已有研究表明乳酸脫氫酶（LDH）、清蛋白（ALB）及肺泡-動脈血氧分壓差〔P（A-a）O2〕等生化指標與PCP患者預后相關，但目前鮮有文獻從患者的生化指標、合并癥、影像學及治療方案等方面綜合分析影響此類患者預后的相關因素，并建立臨床預后預測模型。本文以AIDS合并PCP患者為研究對象，采用單因素及多因素Logistic回歸分析方法，最終建立臨床預后模型P=1/（1+e-y），Y=-0.278-0.276×ALB-0.131×CD4+T淋巴細胞計數(shù)+0.009×LDH+0.152×P（A-a）O2，其中P為患者的惡化概率，Y為預測指數(shù)。本文模型預測能力具有較高的特異度、靈敏度、陽性預測值及陰性預測值，可為臨床上評估PCP患者病情嚴重程度及近期預后提供一定理論依據(jù)。但本研究為回顧性研究，更加精確的預后預測模型建立，有賴于前瞻性、多中心的研究。

肺孢子菌肺炎（pneumocystis pneumonia，PCP）是獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者晚期常見的指征性感染性疾病之一，其病原體為肺孢子菌（pneumocystis jiroveci，PJ）。近年來，隨著AIDS人群擴大，PCP發(fā)病率亦呈升高趨勢，其病情進展快，病死率可高達20%～40%，預后差［1-3］。因此為提高臨床醫(yī)師對影響疾病預后因素的認識，對此類患者臨床預后做出及時準確的判斷，以及為以后如何制定相應的應對策略提供參考依據(jù)，降低患者病死率，顯得十分必要。本研究通過回顧性分析AIDS合并PCP患者的臨床資料，篩選出與此類患者預后有關的獨立影響因素，構建預后模型并評價其臨床預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2009年1月—2017年8月柳州市人民醫(yī)院感染病科收治的AIDS合并PCP患者300例為研究對象。AIDS及PCP的診斷符合中華醫(yī)學會感染病學分會艾滋病學組制訂的《中國艾滋病診療指南（2018版）》中的標準［4］。AIDS診斷標準：（1）人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體篩查試驗陽性和HIV補充試驗陽性（抗體補充試驗陽性或核酸定性檢測陽性或核酸定量＞5 000拷貝/ml）；（2）HIV分離試驗陽性。PCP診斷標準：（1）亞急性起病，呼吸困難逐漸加重，伴有發(fā)熱、干咳、胸悶，癥狀逐漸加重，嚴重者發(fā)生呼吸窘迫；（2）肺部陽性體征少，或可聞及少量散在的干濕啰音，體征與疾病癥狀的嚴重程度常不呈比例；（3）胸部X線檢查可見雙肺從肺門開始的彌漫性網(wǎng)狀結節(jié)樣間質浸潤，肺部CT顯示雙肺毛玻璃狀改變；（4）血氣分析提示低氧血癥；（5）血乳酸脫氫酶常 ＞5 000 mg/L；（6）確診依靠病原學檢查如痰液或支氣管肺泡灌洗/肺活組織檢查等發(fā)現(xiàn)PJ的包囊或滋養(yǎng)體。排除標準：（1）結締組織病；（2）腫瘤性疾病；（3）血液系統(tǒng)疾病；（4）糖尿??；（5）肝纖維化及肝硬化；（6）合并嚴重心、腦疾?。唬?）消化道出血；（8）哺乳期或妊娠期婦女。300例AIDS合并PCP患者中，男211例，女89例；年齡12～84歲，平均年齡（54.5±15.2）歲；合并細菌性肺炎200例，真菌性肺炎86例，肺結核53例，馬爾尼菲籃狀菌?。═SM）51例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染11例，巨細胞病毒感染9例。本研究獲得柳州市人民醫(yī)院倫理委員會批準，患者均知情并簽訂同意書。

1.2 研究方法 收集患者臨床資料，包括：（1）基本資料：性別、年齡；（2）臨床癥狀：發(fā)熱；（3）實驗室檢查指標：白細胞計數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）、淋巴細胞計數(shù)（L）、中性粒細胞計數(shù)（N）、血小板計數(shù)（PLT）、總膽紅素（TB）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、膽堿酯酶（CHE）、清蛋白（ALB）、凝血酶原活動度（PTA）、乳酸脫氫酶（LDH）、三酰甘油（TG）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、CD4+T淋巴細胞計數(shù)、肺泡-動脈血氧分壓差〔P（A-a）O2〕、C反應蛋白（CRP）；（4）影像學資料：是否存在縱隔淋巴結腫大、淺表淋巴結腫大、胸腔積液、腹腔積液、腹腔淋巴結腫大、脾大、肝大；（5）合并癥：是否合并巨細胞病毒（CMV）感染、肺結核、細菌性肺炎、真菌性肺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）感染、TSM；（6）治療方案：抗PCP方案〔分為單藥治療（復方磺胺甲基異惡唑1.44 g/次，3次/d，口服）和聯(lián)合治療（復方磺胺甲基異惡唑1.44 g/次，3次/d，口服；聯(lián)合克林霉素0.6 g/次，1次/8 h，靜脈滴注）〕、是否進行高效聯(lián)合抗反轉錄病毒治療（highly active antiroviral therapy，HAART）。

1.3 預后判斷標準 患者抗PCP治療3周后進行臨床預后判斷。好轉：臨床癥狀及生化指標改善，肺CT病灶較前吸收好轉；惡化：臨床癥狀及生化指標加重，肺CT病灶較前進展；死亡：經(jīng)治療無效臨床死亡。惡化和死亡均按惡化計算。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件隨機分成建模組（241例）和驗模組（59例）。采用單因素及多因素Logistic回歸分析AIDS合并PCP患者預后獨立因素，并建立預后預測模型。計量資料取實測值，正態(tài)分布計量資料以（±s）表示，采用成組t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以M（P25，P75）表示，比較采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料進行量化賦值（見表1），以相對數(shù)表示，比較采用χ2檢驗。采用Hosmer-Lemeshow檢驗模型擬合度，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線分析模型的最佳預測閾值，最后用驗模組數(shù)據(jù)評價模型的預測能力。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 AIDS合并PCP患者預后影響因素的單因素Logistic回歸分析 建模組中，好轉182例，惡化59例（包括死亡18例）。以AIDS合并PCP患者臨床結局為因變量，單因素Logistic回歸分析結果顯示：合并發(fā)熱、WBC、L、AST、CHE、ALB、PTA、LDH、CD4+T淋巴細胞計數(shù)、P（A-a）O2、CRP、存在胸腔積液、合并細菌性肺炎、真菌性肺炎、TSM感染、進行HAART與AIDS合并PCP患者預后可能相關（P＜0.05，見表2）。

2.2 AIDS合并PCP患者預后影響因素多因素Logistic回歸分析 以AIDS合并PCP患者臨床結局為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量為自變量，采用enter法（剔除標準α=0.10，進入標準α=0.05）進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示：ALB、LDH、CD4+T淋巴細胞計數(shù)、P（A-a）O2是AIDS合并PCP患者預后的獨立影響因素（P＜0.05，見表3）。

2.3 預后模型的建立及最佳P值的判斷 根據(jù)多因素Logistic回歸系數(shù)及常數(shù)項構建AIDS合并PCP的預后模型 P=1/（1+e-y），Y=-0.278-0.276×ALB-0.131×CD4+T淋巴細胞計數(shù)+0.009×LDH+0.152×P（A-a）O2，其中P為惡化概率，Y為預測指數(shù)。Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示，χ2=3.974，df=8，P=0.859，提示該模型擬合度好。根據(jù)所得模型分別計算出建模組各患者相應P值，繪制ROC曲線，計算Youden指數(shù)，選取其最大的切點作為最佳臨界點，對應P的cut-off值=0.178 4（Youden指數(shù)=0.906），ROC曲線下面積（AUC）為0.986〔95%CI（0.970，1.000），P＜0.001〕，標準誤為 0.008，靈敏度為98.3%，特異度為92.3%（見圖1）。

2.4 模型預測能力的評價 驗模組中，好轉40例，男25例、女15例，平均年齡（50.5±17.6）歲；惡化19例（包括死亡7例），男13例、女6例，平均年齡（53.1±16.8）歲。好轉與惡化患者性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義（χ2=0.197，t=-0.544，P＞0.05）。通過所構建的模型計算出驗模組各病例相應的P值，根據(jù)P值對其預后情況進行預測：P≥0.178 4預測為惡化，P＜0.178 4預測為好轉；并且與驗模組患者實際的預后情況進行比較分析。模型預測的特異度為97.50%，靈敏度為89.47%，陽性預測值94.44%，陰性預測值95.12%，總正確率為94.91%（見表4）。

表1 AIDS合并PCP預后影響因素計數(shù)資料變量賦值Table 1 Assignment for enumerative variables possibly associated with the prognosis of AIDS with PCP

表3 AIDS合并PCP患者預后影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the prognostic factors of patients with AIDS-associated PCP

3 討論

PCP的臨床癥狀可表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、胸悶等，實驗室檢查常見有WBC變化、P（A-a）O2升高、LDH升高及CD4+T淋巴細胞水平下降等表現(xiàn)［5-7］。影像學上可有胸腔積液和縱隔淋巴結腫大等表現(xiàn)［8］。此外，AIDS晚期患者，并非僅存在單一的病原體感染，常多見有合并細菌及巨細胞病毒感染等復合感染情況［9］。故本研究從臨床上常用的臨床特征、實驗室檢查及合并癥等中選擇了較全面的自變量，并初步建立了AIDS合并PCP患者預后模型。

表2 AIDS合并PCP患者預后影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 2 Univariate Logistic regression analysis of the prognostic factors of patients with AIDS-associated PCP

圖1 AIDS合并PCP患者預后模型的ROC曲線Figure 1 ROC curve of the prognosis model for the AIDS complicated with PCP

表4 驗模組預測結果與實際情況四格表（例）Table 4 The predicted and actual prognosis of validation group

臨床上，Logistic回歸分析常用于數(shù)據(jù)挖掘、探討影響疾病預后的危險因素等方面，并可根據(jù)獨立危險因素建立相應的預后模型，本研究最終篩選出LDH、ALB、CD4+T淋巴細胞計數(shù)及P（A-a）O2是影響AIDS合并PCP患者預后的獨立因素。AIDS患者常表現(xiàn)有不同程度的CD4+T淋巴細胞計數(shù)下降及功能減退［4］，隨著CD4+T淋巴細胞計數(shù)下降，AIDS患者發(fā)生PCP的風險逐漸增加，有研究表明當CD4+T淋巴細胞計數(shù)≤31.7個/μl時發(fā)生PCP風險是CD4+T淋巴細胞計數(shù)＞31.7個/μl的 6.387倍［10］，當 AIDS患者 CD4+T淋巴細胞計數(shù)＜200個/μl時，需予復方磺胺甲基異惡唑預防性治療［4］。本研究中CD4+T淋巴細胞計數(shù)回歸系數(shù)β為負值，提示隨著該指標的降低，惡化概率P越高，預后越差。LI等［11］研究亦表明，PCP患者CD4+T淋巴細胞計數(shù)越低，其病死率越高，本研究結果與之類似?？紤]原因為CD4+T淋巴細胞計數(shù)可直接反映人體的免疫功能狀態(tài)高低，隨著CD4+T淋巴細胞計數(shù)的下降，機體清除PJ的能力降低，PJ侵襲肺部能力增強，肺組織損害及病情更加嚴重［4，12］。

AIDS晚期患者多存在有不同程度低蛋白血癥。一方面，血清ALB水平可反映機體營養(yǎng)狀態(tài)，另一方面，亦可作為判斷疾病嚴重程度指標之一［13］。李愛新等［14］研究表明，低蛋白血癥會增加AIDS合并重度PCP患者的死亡風險。國外亦有研究表明當ALB水平＜25.5 g/L時，預測重度PCP患者住院期間死亡率可達23.3%，比ALB水平≥25.5 g/L患者，其住院死亡率增加了2倍［15］。本研究中ALB的β回歸系數(shù)為負值，表明隨著ALB水平的下降，惡化概率P值越大，患者預后越差，與上述研究結果類似。

LDH一般存在于組織細胞內，當細胞破壞時可釋放入血，引起血LDH升高。PCP患者均有不同程度的LDH升高，其對于診斷PCP的靈敏度可高達100%，但因其他疾病亦可引起LDH升高，故其特異性較差［16］。SUN等［17］研究指出以氧合指數(shù)水平將PCP患者分為死亡組、氧合指數(shù) ＞200 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）組和氧合指數(shù)≤200 mm Hg組，通過比較各組發(fā)現(xiàn)，LDH水平與氧合指數(shù)呈負相關，提示LDH水平與病情嚴重程度呈正相關。當LDH＞500 U/L時，一方面需警惕PCP患者有發(fā)展至呼吸衰竭傾向可能［18］，另一方面，可預測重癥患者未來1月內死亡可達38.2%［19］。另有國外研究表明當LDH＞496 U/L時，預測PCP患者未來4個月死亡率為25.4%，其靈敏度和特異度均為70%［20］。本研究中，惡化組患者LDH水平高于好轉組患者，與上述研究結果類似。

PCP患者血氣分析常提示存在不同程度P（A-a）O2升高，有報道指出，高病死率與較高的肺泡-動脈血氧分壓差有密切關系，對于重癥PCP患者需積極進行機械通氣以改善預后［21-22］。PCP患者的病理基礎為PJ感染肺部導致間質性漿細胞性炎癥，隨著疾病的進展，甚至可發(fā)展至肺間質纖維化，故臨床上常表現(xiàn)為肺換氣功能障礙，而P（A-a）O2可很好地反映及評估肺換氣功能及氧氣攝取情況［23］。本研究結果提示P（A-a）O2越高，提示患者預后越差，與Li等［11］研究結果一致。

綜上所述，根據(jù)本研究中所構建的預后模型結果，當患者惡化概率P≥0.178 4時，應警惕患者近期預后不良。但本研究病例來源于單中心研究，尚存不足，更加完善的預后模型有待更加嚴格、多中心、前瞻性研究來實現(xiàn)。此外，對于存在預后不良的高危因素患者，如何制定相應的應對策略，以便改善患者預后，則有待進一步研究。

作者貢獻:陳濤進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，撰寫論文，論文的修訂，負責文章的質量控制及審校；莫勝林、張鵬、胡家光、覃錦玉進行數(shù)據(jù)收集；陳濤、蔣忠勝進行數(shù)據(jù)整理，對文章整體負責，監(jiān)督管理；李敏基、蒙達禮進行統(tǒng)計學處理；陳濤、胡家光進行結果的分析與解釋。

本文無利益沖突。