妊娠期母體腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)對子代影響的研究進(jìn)展

趙以琳，于琴，周娟，嚴(yán)驊

近年來，腸道菌群失衡已被證實與糖尿?。?］、高血壓［2］、過敏性哮喘［3］、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?］等多種疾病相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群對宿主的代謝、免疫反應(yīng)、生理活動等具有廣泛的影響［5-7］。由于妊娠期女性的解剖結(jié)構(gòu)及生理、免疫功能發(fā)生變化，其腸道菌群也會受妊娠期特殊代謝過程的影響而發(fā)生改變［8-10］。越來越多的證據(jù)表明多種妊娠代謝性并發(fā)癥與妊娠期腸道微生態(tài)的變化密切相關(guān)［11-13］。此外，子代腸道菌群的建立與妊娠期母體腸道微生物群及代謝狀態(tài)也存在關(guān)聯(lián)。本文將綜述分析妊娠期母體腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)對子代影響的研究進(jìn)展，為進(jìn)一步改善妊娠期腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)、防治妊娠期不良代謝狀態(tài)及降低子代健康風(fēng)險提供參考。

1 妊娠期母體腸道微生態(tài)變化

腸道菌群在分解和發(fā)酵食物的過程中產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs），SCFAs在脂質(zhì)和氨基酸的代謝、蛋白質(zhì)的消化和分解過程中發(fā)揮作用，從而保持機(jī)體能量的平衡［14］。腸道菌群紊亂，通常可理解為腸道中有益菌群匱乏和致病菌增加，這種紊亂往往會導(dǎo)致肥胖及代謝問題［15-16］，進(jìn)而影響人體健康。

妊娠期腸道菌群是隨妊娠期女性獨特的解剖結(jié)構(gòu)、生理、免疫功能的改變而建立的。在既往對妊娠期腸道菌群的研究中存在2種觀點：其一認(rèn)為妊娠早期和晚期的腸道微生物群組成沒有變化。DiGiulio等［17］在對40例妊娠期女性的腸道菌群進(jìn)行分析時發(fā)現(xiàn)，妊娠早期和晚期腸道菌群群落比較沒有顯著差異。另一種觀點認(rèn)為，妊娠早期至晚期腸道微生物群發(fā)生了變化。近期一項對45例日本健康妊娠期女性的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠后期腸道菌群的Shannon-Wiener指數(shù)（反映群落中物種的多樣性及個體的均勻性）與孕前的體質(zhì)量指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，與血清糖蛋白水平呈正相關(guān)［8］，可見妊娠期腸道菌群受孕前體內(nèi)代謝狀態(tài)影響，并與妊娠期間代謝過程有關(guān)。Koren等［9］發(fā)現(xiàn)妊娠晚期女性糞便中的菌群炎癥反應(yīng)增強(qiáng)和能量代謝降低。一項對20例孕婦的研究發(fā)現(xiàn)，從妊娠早期到晚期，孕婦腸道菌群的豐度減少，而多樣性與均勻性增加［10］。這些研究結(jié)果表明在妊娠期全程母體的腸道菌群發(fā)生了改變，并且母體的代謝可能與腸道菌群的變化密切相關(guān)。但是，由于樣本量及環(huán)境因素的限制，對影響妊娠期腸道微生物組變化的因素仍需更多后續(xù)研究。

2 母體腸道微環(huán)境對子代腸道菌群建立的影響

母體微生物群是子代腸道菌群建立的重要來源，微生物群在新生兒腸道的定植受以下幾個方面的影響：新生兒出生時的胎齡、分娩方式、母體抗生素暴露情況［18-20］、喂養(yǎng)方式及早期與母親親密接觸的情況［21-22］。其中，分娩和喂養(yǎng)方式是直接影響新生兒腸道微生物群垂直傳遞的兩個方面［23-24］。另外，抗生素暴露會使母體腸道菌群發(fā)生變化，進(jìn)而對子代腸道菌群建立產(chǎn)生一定影響［18］。

2.1 分娩及喂養(yǎng)方式對新生兒腸道菌群的影響 有研究指出，相較于剖宮產(chǎn)的新生兒，順產(chǎn)新生兒的腸道菌群與母體陰道菌群群落重疊［25］。Ferretti等［26］對產(chǎn)后4個月內(nèi)的嬰兒及其母體的陰道、皮膚、母乳、口腔、糞便同時采樣，發(fā)現(xiàn)母體陰道和皮膚的菌群可暫居嬰兒腸道中，隨后在嬰兒發(fā)育過程中逐漸被更易持久存在于腸道中的菌群取代。另一方面，母體營養(yǎng)對胎兒生命早期的腸道微生物區(qū)系有著重要影響。妊娠期間，營養(yǎng)經(jīng)胎盤輸送給胎兒，對胎兒腸道菌群的建立產(chǎn)生影響；哺乳期間，嬰兒的腸道菌群可通過母乳喂養(yǎng)的途徑發(fā)生改變［27-28］。母乳包含豐富的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及獨特的200多種寡糖。已有研究證明母乳中含有的菌群是新生兒建立“健康微生物組”的主要來源［23］。Cabrera-Rubio等［29］發(fā)現(xiàn)初乳中最主要的菌群包括韋氏菌、亮葡菌球菌、葡萄球菌、鏈球菌和乳球菌，在產(chǎn)后1～6個月收集的母乳樣本中發(fā)現(xiàn)含有與子代口腔相關(guān)的菌群，這可能與嬰兒吮乳過程中產(chǎn)生的口腔微生物交互有關(guān)。Guo等［30］研究發(fā)現(xiàn)，采用母乳喂養(yǎng)的嬰兒比采用人工喂養(yǎng)或者混合喂養(yǎng)的嬰兒發(fā)生呼吸道及胃腸道感染的風(fēng)險更低，且母乳喂養(yǎng)嬰兒腸道中的雙歧桿菌含量較另2組明顯更多。

2.2 抗生素使用對新生兒腸道菌群的影響 妊娠期使用抗生素會干擾孕婦的腸道菌群，而科學(xué)地補(bǔ)充益生菌和益生元可能會對母親及其后代產(chǎn)生積極影響［31］。Khan等［32］對妊娠小鼠使用B類抗生素（阿奇霉素、阿莫西林、頭孢克洛），發(fā)現(xiàn)小鼠的腸道菌群中變形桿菌及腸桿菌的豐度相對增加，而厚壁菌及乳酸菌的豐度相對減少。對妊娠期母豬給予萬古霉素后，母乳中的總IgG和IgM水平均顯著升高，仔豬的CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量增加，說明應(yīng)用抗生素后所改變的腸道微生物區(qū)系既影響了母體免疫，同時也可通過母乳影響子代的獲得性免疫，進(jìn)而對子代腸道菌群的建立產(chǎn)生作用［33］。Korpela等［34］對曾有抗生素治療史的孕婦在孕期及產(chǎn)后補(bǔ)充益生菌，進(jìn)行3個月的追蹤分析發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)的嬰兒腸道菌群中雙歧桿菌增加，變形桿菌和梭狀芽孢桿菌減少，在一定程度上降低甚至消除了抗生素的影響。

3 妊娠期代謝性疾病對母體及子代腸道菌群的影響

妊娠期腸道菌群與母體自身代謝狀態(tài)相關(guān)，當(dāng)發(fā)生妊娠代謝性疾病時，腸道菌群也會發(fā)生相應(yīng)變化。目前研究證實，母體妊娠期出現(xiàn)代謝性疾病，如妊娠期肥胖、糖尿病、高血壓，會對子代腸道菌群的建立造成影響，增加子代的健康風(fēng)險。

3.1 妊娠期肥胖 以往研究指出，母體妊娠期間超重/肥胖和妊娠期體質(zhì)量增加（GWG）都會對子代產(chǎn)生短期或長期的健康風(fēng)險，比如肥胖、代謝綜合征、巨大兒等［35］。Stanislawski等［11］發(fā)現(xiàn)孕前超重/肥胖和GWG會使腸道菌群α多樣性（反映微生物群落的豐度和多樣性）降低，妊娠期母體與子代腸道菌群的操作分類單元（OTU）存在相關(guān)性，說明母體的妊娠期肥胖可能會使子代腸道菌群出現(xiàn)類似孕前超重/肥胖和GWG女性的分布特征（較低的α多樣性）；但妊娠期母體的超重/肥胖和GWG的發(fā)生并不能決定0～2歲嬰兒腸道菌群的組成。Mueller等［36］發(fā)現(xiàn)只有在順產(chǎn)時，嬰兒第一份糞便中的菌群才受到母體超重/肥胖的影響。Korpela等［34］研究也說明子代早期生命中的腸道微生物區(qū)系受抗生素、益生菌的影響更為明顯，這可能解釋了Stanislawski等［11］研究中子代生命早期腸道菌群分布隨母體菌群發(fā)生改變的結(jié)果。但母體孕前體質(zhì)量及GWG是否會對子代生命后期腸道菌群產(chǎn)生影響，從而引發(fā)遠(yuǎn)期的肥胖風(fēng)險，仍需要更多深入的研究來證明。

在動物實驗方面，Kimura等［37］發(fā)現(xiàn)，相較于無特殊病原體（SPF）小鼠，無菌（GF）小鼠的子代出生后更容易出現(xiàn)肥胖。在缺少腸道菌群的情況下，妊娠小鼠血漿中的部分SCFAs含量明顯減少，這種情況也在子代血液中出現(xiàn)。追溯到胚胎發(fā)育時期，SCFAs的G蛋白偶聯(lián)受體（GPR）41與GPR43與胎兒的副交感神經(jīng)、胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞和胰島B細(xì)胞發(fā)育均有關(guān)聯(lián)［38］。當(dāng)SCFAs引起副交感神經(jīng)釋放的沖動增加時，可激活胰島B細(xì)胞分泌胰島素，此時高胰島素血癥會進(jìn)一步使胃泌素分泌增加，從而導(dǎo)致人體攝入大量能量導(dǎo)致肥胖［39］。因此，腸道菌群產(chǎn)生的SCFAs與子代發(fā)生肥胖的概率相關(guān)。

3.2 妊娠糖尿病 妊娠糖尿?。℅DM）是一種常見的妊娠合并癥。研究表明GDM是大于胎齡和巨大兒發(fā)生的獨立危險因素［40］，也會增加子代超重、肥胖及糖耐量異常的風(fēng)險［41］。因此，可通過對母子腸道微生態(tài)的研究，尋找監(jiān)測妊娠期糖代謝的特定微生物靶點，或通過益生菌干預(yù)來避免上述短期或遠(yuǎn)期健康風(fēng)險。一項對妊娠24～36周的GDM腸道菌群的研究發(fā)現(xiàn)，門類水平的微生物分類群豐度分析顯示厚壁菌門增加，而放線菌門和擬桿菌門減少［12］。腸道菌群豐度及結(jié)構(gòu)的改變對SCFAs及其代謝物生成均有影響，繼而導(dǎo)致GDM的發(fā)生。當(dāng)缺乏SCFAs時，胰高血糖素樣肽1（GLP-1）分泌減少，葡萄糖耐量下降，腸道糖異生減少，導(dǎo)致血糖上升［42］。Ponzo等［43］在GDM子代的腸道菌群中發(fā)現(xiàn)了一類與促炎相關(guān)的菌群，在炎癥狀態(tài)下，母體更容易將與促炎相關(guān)的菌群傳遞給子代，對子代未來的健康產(chǎn)生影響。GDM的發(fā)生與孕婦生活方式也存在重要關(guān)聯(lián)，與妊娠后期相比，妊娠早期母體飲食習(xí)慣與子代微生物區(qū)系有更強(qiáng)的相關(guān)性，整個妊娠期間母體低聚糖水平與子代瘤胃球菌正相關(guān)［43］。而有研究證實瘤胃菌科腸道相對豐度的增加與糖尿病發(fā)病概率增加有關(guān)［44］。因此，母體自孕早期起每日使用益生菌干預(yù)腸道微生物群，或可改善葡萄糖代謝，增強(qiáng)子代先天免疫力。

3.3 妊娠高血壓疾病 妊娠期腸道微生態(tài)的一系列自適應(yīng)變化與代謝、免疫反應(yīng)密切相關(guān)，同時也參與了妊娠高血壓的發(fā)生。妊娠高血壓疾病（HDP）包括妊娠期高血壓、先兆子癇、子癇、慢性高血壓并發(fā)先兆子癇等，嚴(yán)重影響母嬰健康，成為圍產(chǎn)期死亡率升高的重要原因。Chang等［13］對27例重度先兆子癇（PE）患者和36例健康孕婦研究發(fā)現(xiàn)，PE患者的腸道菌群α多樣性顯著降低，在菌門水平上，厚壁菌門豐度降低，變形菌門豐度增加。Wang等［45］對48例PE患者及48例健康孕婦進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)2組間有17個差異顯著的類群。PE患者糞便微生物菌群與血漿中的脂多糖（LPS）含量較健康組更多，而LPS與激活炎癥反應(yīng)相關(guān)，這可能部分解釋了PE患者發(fā)生一系列復(fù)雜的代謝和免疫反應(yīng)的原因。除不良妊娠結(jié)局外，HDP所導(dǎo)致的母體腸道菌群改變對子代亦有長遠(yuǎn)的健康影響。Hsu等［46］研究中，對雌性大鼠從妊娠期至哺乳期給予正常飲食（ND）或高脂飲食（HF），雄性仔鼠從斷奶后至16周齡給予ND或HF飲食，將上述雌性大鼠與仔鼠分成ND/ND、HF/ND、ND/HF和HF/HF組，發(fā)現(xiàn)在母子大鼠均給予HF的組別中，成年雄性子代出現(xiàn)血壓升高、體質(zhì)量增加和腎臟損傷，糞便中的丙酸和丁酸的濃度降低，同時GPR41降低，嗅覺受體78（Olfr78）升高。GPR41和Olfr78為SCFAs受體，共同參與血壓調(diào)節(jié)，SCFAs激活GPR41，通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路阻止的鈣離子內(nèi)流，使大血管平滑肌細(xì)胞舒張，從而降低血壓；Olfr78是存在于腎臟中的受體，被醋酸鹽和丙酸鹽激活后，介導(dǎo)腎素釋放，發(fā)揮收縮血管、預(yù)防血壓下降過低的作用［47-48］。由此可見，妊娠高血壓可能通過改變子代腸道菌群的方式增加子代高血壓的發(fā)病風(fēng)險。此外，研究還發(fā)現(xiàn)母體的HF對3周齡和16周齡子代的微生物區(qū)系有不同的影響，HF/HF組的3周齡和16周齡子代腸道厚壁菌/擬桿菌比值（F/B）均明顯高于其他組，F(xiàn)/B與高血壓發(fā)病相關(guān)［49］。因此或可以通過改變母體飲食結(jié)構(gòu)達(dá)到對子代高血壓發(fā)病的預(yù)防作用［13］。Hsu的研究團(tuán)隊還對子代高血壓發(fā)病提出了多種治療方案，如母體益生菌干預(yù)治療，以及針對三甲胺（TMA）、SCFAs為靶點的治療［50-51］。TMA的氧化產(chǎn)物血漿氧化三甲胺（TMAO）作為一種腸源性菌群相關(guān)的代謝產(chǎn)物，與心腦血管疾病存在關(guān)聯(lián)［52］。經(jīng)益生菌治療可有效預(yù)防因圍產(chǎn)期高脂飲食所導(dǎo)致的妊娠期高血壓，母體益生菌治療可降低糞便丙酸和醋酸水平，使TMAO水平和TMAO/TMA比值降低，為母體補(bǔ)充醋酸鹽或TMA抑制劑3，3-二甲基-1-丁醇（DMB），可以達(dá)到早期干預(yù)子代高血壓發(fā)病的重要作用［50-51］。

綜上所述，妊娠期母體的代謝狀態(tài)會對母體腸道微生態(tài)產(chǎn)生多種影響，進(jìn)而對子代腸道菌群的建立產(chǎn)生作用。干預(yù)母代和子代的腸道菌群，能夠預(yù)防不良妊娠結(jié)局，同時避免子代遠(yuǎn)期的健康風(fēng)險。針對特定妊娠期代謝疾病尋找特定的腸道菌群靶點，或篩選出特定的孕源性益生菌，可以為篩查妊娠期代謝性疾病及尋找新的治療方法提供新的思路，值得進(jìn)一步深入研究。