舒更葡糖鈉用于羅庫(kù)溴銨過(guò)敏反應(yīng)的評(píng)價(jià)研究進(jìn)展

霍 芳 綜述，杜 權(quán) 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科，重慶 400010)

羅庫(kù)溴銨引起的過(guò)敏反應(yīng)是圍手術(shù)期過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的主要原因之一，近年來(lái)，諸多臨床病例報(bào)告了舒更葡糖鈉在改善羅庫(kù)溴銨引起的過(guò)敏反應(yīng)治療過(guò)程中表現(xiàn)出驚人的治療效果，但其改善過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)制尚不明確，甚至有研究顯示舒更葡糖鈉并不能改善羅庫(kù)溴銨引起的過(guò)敏反應(yīng)。探究舒更葡糖鈉用于羅庫(kù)溴銨過(guò)敏反應(yīng)的療效對(duì)于治療羅庫(kù)溴銨引起的過(guò)敏反應(yīng)意義重大，本文重點(diǎn)綜述臨床研究中對(duì)其安全性和有效性的評(píng)價(jià)。

1 羅庫(kù)溴銨引起的過(guò)敏反應(yīng)

羅庫(kù)溴銨是甾體類非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑，在神經(jīng)肌接頭處與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合乙酰膽堿受體，使骨骼肌松弛。麻醉期間過(guò)敏反應(yīng)最常見的原因是神經(jīng)肌肉阻滯劑[1]。神經(jīng)肌肉阻滯劑上的取代氨基(季銨基團(tuán)或叔胺基團(tuán))是主要的致敏結(jié)構(gòu)和常見的交叉反應(yīng)決定簇[2]。神經(jīng)肌肉阻滯劑引起過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)制主要與免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞激活相關(guān)[3]。游離的神經(jīng)肌肉阻滯劑可能通過(guò)與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上相鄰的互補(bǔ)IgE抗體的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合和橋接，迅速刺激過(guò)敏反應(yīng)介質(zhì)的釋放。一項(xiàng)回顧性研究表示羅庫(kù)溴銨過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為0.04%[95%可信區(qū)間(95%CI)0.015～0.087]與琥珀膽堿相當(dāng)，約為阿曲庫(kù)銨的10倍[4]。過(guò)敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)可為皮膚黏膜改變,如紅斑、紅疹、蕁麻疹；胃腸道不適，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉；呼吸系統(tǒng)可表現(xiàn)為呼吸困難或呼吸暫停、支氣管痙攣、肺水腫；神經(jīng)系統(tǒng)可表現(xiàn)為頭痛、躁動(dòng)、焦慮、感覺過(guò)敏、意識(shí)障礙、抽搐；循環(huán)系統(tǒng)可表現(xiàn)為低血壓、心動(dòng)過(guò)速、心律失常、休克[5]。嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)可危及生命，因此預(yù)防、及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理羅庫(kù)溴銨引起的過(guò)敏反應(yīng)至關(guān)重要，舒更葡糖鈉的出現(xiàn)似乎開啟了一扇嶄新的大門。

2 舒更葡糖鈉的運(yùn)用

2.1舒更葡糖鈉的作用機(jī)制 舒更葡糖鈉是一種經(jīng)化學(xué)修飾的γ-環(huán)糊精，選擇性結(jié)合羅庫(kù)溴銨或維庫(kù)溴銨，形成舒更葡糖鈉-神經(jīng)肌肉阻滯劑復(fù)合物，快速經(jīng)腎臟代謝降低血藥濃度，從而逆轉(zhuǎn)神經(jīng)肌肉阻滯。分子模擬研究闡述了相關(guān)機(jī)制：羅庫(kù)溴銨的疏水甾體骨架進(jìn)入舒更葡糖鈉的疏水空腔中，極性部分突出在環(huán)糊精環(huán)外，其中帶正電的季銨基團(tuán)與舒更葡糖鈉帶負(fù)電的羧基側(cè)鏈產(chǎn)生靜電相互作用，這一自發(fā)的、含驅(qū)動(dòng)的過(guò)程使得舒更葡糖鈉具備了逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨的效力[6]。

2.2舒更葡糖鈉的治療作用及不良反應(yīng) 舒更葡糖鈉作為一種選擇性神經(jīng)肌肉阻滯劑拮抗劑，2 mg/kg的劑量可逆轉(zhuǎn)中度阻滯，4～8 mg/kg的劑量可逆轉(zhuǎn)深度阻滯，16 mg/kg的劑量可作為搶救逆轉(zhuǎn)劑量[7]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表示，2 mg/kg舒更葡糖鈉可使98%的羅庫(kù)溴銨肌肉松弛患者5 min內(nèi)恢復(fù)，舒更葡糖鈉使羅庫(kù)溴銨神經(jīng)肌肉阻滯TOF比值恢復(fù)至0.9的速度，比新斯的明快13倍[8]。盡管舒更葡糖鈉被譽(yù)為麻醉實(shí)踐中的又一個(gè)里程碑，其引起的不良反應(yīng)也不容忽視。其不良反應(yīng)包括過(guò)敏反應(yīng)、支氣管痙攣、心動(dòng)過(guò)緩、神經(jīng)肌肉阻滯逆轉(zhuǎn)不全等[9]。其中心血管不良反應(yīng)可表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯、QT間期延長(zhǎng)、心室顫動(dòng)、心搏驟停等[10]。因此，臨床運(yùn)用舒更葡糖鈉過(guò)程中應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)。

2.3舒更葡糖鈉引起的過(guò)敏反應(yīng) 有關(guān)于舒更葡糖鈉引起過(guò)敏反應(yīng)的案例使臨床使用者更加關(guān)注舒更葡糖鈉使用的安全性[11-14]。一項(xiàng)對(duì)健康受試者的隨機(jī)對(duì)照研究表明，分別靜脈使用舒更葡糖鈉4、16 mg/kg和安慰劑，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為0.7%(1/148)、4.7%(7/150)和0(0/150)，研究者推論對(duì)舒更葡糖鈉的過(guò)敏反應(yīng)呈劑量依賴性，但對(duì)其過(guò)敏機(jī)制的研究既不支持IgE/IgG介導(dǎo)的免疫超敏機(jī)制，也不支持嗜堿性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞直接脫顆粒、直接接觸或補(bǔ)體激活相關(guān)機(jī)制、急性炎癥有關(guān)機(jī)制[15]。有病例報(bào)告通過(guò)皮膚試驗(yàn)證實(shí)γ-環(huán)糊精可能是舒更葡糖鈉過(guò)敏的致敏結(jié)構(gòu)[16]，但其潛在機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

日本對(duì)2012-2015年接受舒更葡糖鈉治療的15 479例患者進(jìn)行回顧性調(diào)查，結(jié)果顯示，與舒更葡糖鈉相關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為0.039%(n=6，95%CI0.014～0.084)，與琥珀酰膽堿、羅庫(kù)溴銨引起的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率一樣高[17]。因此，探討舒更葡糖鈉是否應(yīng)該常規(guī)用于逆轉(zhuǎn)神經(jīng)肌肉阻滯劑的肌肉松弛殘留，以及用于羅庫(kù)溴銨誘導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)至關(guān)重要。

EBO等[18]描述了1例對(duì)舒更葡糖鈉-羅庫(kù)溴銨復(fù)合物發(fā)生IgE/FcεRi依賴性過(guò)敏反應(yīng)的病例，但患者對(duì)單獨(dú)的舒更葡糖鈉和羅庫(kù)溴銨并未表現(xiàn)出過(guò)敏反應(yīng)，研究者認(rèn)為抗舒更葡糖鈉-羅庫(kù)溴銨復(fù)合物抗體可能識(shí)別附著在舒更葡糖鈉觸及邊緣的羧乙基側(cè)鏈的形狀變化處。盡管獨(dú)立的舒更葡糖鈉和羅庫(kù)溴銨沒(méi)有表現(xiàn)出抗原性，但當(dāng)兩者形成復(fù)合物時(shí)，藥物的溶解性、遞送、分布或穩(wěn)定性都發(fā)生了變化，這表明羅庫(kù)溴銨和舒更葡糖鈉都有可能發(fā)生潛在的結(jié)構(gòu)和化學(xué)變化[19]。舒更葡糖鈉-羅庫(kù)溴銨復(fù)合物的形成如何引起致敏行為和免疫學(xué)變化仍然有待進(jìn)一步探究。

在臨床過(guò)程中，舒更葡糖鈉給藥相關(guān)的臨床表現(xiàn)和發(fā)病時(shí)間是早期診斷舒更葡糖鈉相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)的重要線索，對(duì)血漿組胺和血清胰酶進(jìn)行取樣評(píng)估、對(duì)可疑的過(guò)敏源進(jìn)行皮膚試驗(yàn)有助于診斷[20]。

3 舒更葡糖鈉用于羅庫(kù)溴銨過(guò)敏反應(yīng)的有效性及可能機(jī)制

近年來(lái)，雖然有諸多關(guān)于舒更葡糖鈉用于羅庫(kù)溴銨引起過(guò)敏反應(yīng)的案例報(bào)告展現(xiàn)了舒更葡糖鈉改善相關(guān)臨床癥狀的驚人療效[21-23]，然而相關(guān)機(jī)制并不確切。對(duì)于臨床癥狀的改善，有研究者提出不良血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的逆轉(zhuǎn)有可能是早期標(biāo)準(zhǔn)治療的積極作用，而不是舒更葡糖鈉所致；循環(huán)中羅庫(kù)溴銨的移除阻止或限制了血管活性介質(zhì)的進(jìn)一步釋放，從而允許先前給藥的腎上腺素發(fā)揮作用；患者神經(jīng)肌肉阻滯逆轉(zhuǎn)，肌肉張力增加，有助于靜脈回流[24]。舒更葡糖鈉要改善羅庫(kù)溴銨引起的過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)當(dāng)滿足幾個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)[25]：(1)在舒更葡糖鈉的作用下，循環(huán)中游離的羅庫(kù)溴銨和細(xì)胞結(jié)合的羅庫(kù)溴銨濃度要迅速下降；(2)舒更葡糖鈉在與羅庫(kù)溴銨結(jié)合形成復(fù)合物過(guò)程中應(yīng)當(dāng)隱藏羅庫(kù)溴銨致過(guò)敏反應(yīng)抗原表位；(3)舒更葡糖鈉對(duì)羅庫(kù)溴銨的親和力應(yīng)當(dāng)超過(guò)特異性IgE抗體對(duì)羅庫(kù)溴銨的親和力。

3.1舒更葡糖鈉是否能隱藏羅庫(kù)溴銨致敏抗原表位 KAWANO等[26]使用季銨離子試條觀察神經(jīng)肌肉阻滯劑的季銨離子抗原表位是否能被舒更葡糖鈉掩蔽，結(jié)果顯示，舒更葡糖鈉與羅庫(kù)溴銨預(yù)混液的反應(yīng)減弱，研究者認(rèn)為大劑量的舒更葡糖鈉可以迅速隱藏循環(huán)中神經(jīng)肌肉阻滯劑表面的季銨基團(tuán)抗原表位，隨后可能阻止該抗原表位與特異性IgE抗體結(jié)合，從而中斷過(guò)敏反應(yīng)并防止介質(zhì)釋放。

然而，在舒更葡糖鈉-羅庫(kù)溴銨復(fù)合物的三維分子模型中，連接到羅庫(kù)溴銨D環(huán)上的季銨基團(tuán)在舒更葡糖鈉初級(jí)環(huán)端可見，連接在羅庫(kù)溴銨分子2位的叔銨基團(tuán)基從舒更葡糖鈉次級(jí)環(huán)端突出[27]。表明舒更葡糖鈉并非能完全掩蓋羅庫(kù)溴銨的致敏抗原表位。舒更葡糖鈉-羅庫(kù)溴銨復(fù)合物的血漿半衰期超過(guò)游離羅庫(kù)溴銨分子的血漿半衰期[28]，復(fù)合物中致敏抗原表位更長(zhǎng)時(shí)間的暴露可能加劇過(guò)敏反應(yīng)[26]。BALDO等[27]利用經(jīng)典的抗體直接結(jié)合和定量半抗原抑制方法證明IgE抗體能與舒更葡糖鈉包裹的羅庫(kù)致敏結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，表明舒更葡糖鈉不太可能抑制正在進(jìn)行的過(guò)敏反應(yīng)。

3.2舒更葡糖鈉對(duì)羅庫(kù)溴銨的親和力與特異性IgE抗體對(duì)羅庫(kù)溴銨的親和力比較 BALDO等[27]的試驗(yàn)研究證明，舒更葡糖鈉-羅庫(kù)溴銨相互作用的相對(duì)親和力可能與IgE-羅庫(kù)溴銨接近甚至更高，這可能導(dǎo)致羅庫(kù)溴銨從細(xì)胞結(jié)合抗體的結(jié)合位點(diǎn)轉(zhuǎn)移到舒更葡糖鈉的結(jié)合位點(diǎn)，提示羅庫(kù)溴銨可能在神經(jīng)肌肉阻滯劑過(guò)敏患者中發(fā)生體內(nèi)轉(zhuǎn)移；但是變應(yīng)原特異性IgE抗體與其互補(bǔ)變應(yīng)原相互作用的平均結(jié)合常數(shù)明顯高于舒更葡糖鈉-羅庫(kù)溴銨相互作用的結(jié)合常數(shù)。

盡管舒更葡糖鈉可能有與特異性IgE抗體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合游離羅庫(kù)溴銨甚至“奪取”IgE抗體結(jié)合型羅庫(kù)溴銨的能力，但也有皮膚模型試驗(yàn)證實(shí)舒更葡糖鈉在改變羅庫(kù)溴銨已經(jīng)引發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)過(guò)程中無(wú)效[29]。DE LA CRUZ等[30]的病例報(bào)告同樣證實(shí)了這樣的觀點(diǎn)。

3.3舒更葡糖鈉對(duì)羅庫(kù)溴銨誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活性的影響 肥大細(xì)胞在過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)表明大劑量舒更葡糖鈉可抑制羅庫(kù)溴銨誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒，研究者認(rèn)為可能的機(jī)制是舒更葡糖鈉包裹羅庫(kù)溴銨形成復(fù)合物，該復(fù)合物經(jīng)腎臟迅速代謝，使得循環(huán)中的羅庫(kù)溴銨分子數(shù)量迅速減少[31]。TOMAK等[32]在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)羅庫(kù)溴銨和舒更葡糖鈉均可增加大鼠肝臟肥大細(xì)胞數(shù)量，但羅庫(kù)溴銨表現(xiàn)更明顯，且舒更葡糖鈉可能劑量依賴性地抑制羅庫(kù)溴銨誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒。LEYSEN等[33]進(jìn)行的一項(xiàng)體外試驗(yàn)表明舒更葡糖鈉與羅庫(kù)溴銨預(yù)混合對(duì)羅庫(kù)溴銨誘導(dǎo)的嗜堿性粒細(xì)胞活化有劑量依賴性的抑制作用，但需要5∶1的舒更葡糖鈉/羅庫(kù)溴銨比例才能有效地防止羅庫(kù)溴銨誘導(dǎo)的嗜堿性粒細(xì)胞活化；然而，對(duì)于羅庫(kù)溴銨已經(jīng)激活的嗜堿性粒細(xì)胞，即使高濃度的舒更葡糖鈉也不能完全阻斷嗜堿性粒細(xì)胞的激活。

與舒更葡糖鈉劑量依賴性抑制羅庫(kù)溴銨誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活化觀點(diǎn)一致的是，CONTE等[34]建議在目前沒(méi)有足夠科學(xué)證據(jù)的情況下，舒更葡糖鈉用于羅庫(kù)溴銨引起的過(guò)敏反應(yīng)僅限于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的嚴(yán)重病例，在此前提下，考慮盡早使用大劑量(10 mg/kg)舒更葡糖鈉。也有研究者建議使用至少16 mg/kg的舒更葡糖鈉[35]。

3.4羅庫(kù)溴銨誘導(dǎo)非IgE介導(dǎo)的假性過(guò)敏反應(yīng) 羅庫(kù)溴銨可以通過(guò)激活肥大細(xì)胞上的MRGPRX2受體誘導(dǎo)非IgE介導(dǎo)的組胺釋放引起假性過(guò)敏反應(yīng)。舒更葡糖鈉對(duì)羅庫(kù)溴銨有很高的親和力，可能導(dǎo)致MRGPRX2受體結(jié)合的羅庫(kù)溴銨裂解，從而快速改善羅庫(kù)溴銨誘導(dǎo)的非IgE介導(dǎo)的假性過(guò)敏反應(yīng)[36]。然而，臨床工作中很難區(qū)分羅庫(kù)溴銨誘導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)是IgE介導(dǎo)1型過(guò)敏反應(yīng)還是非IgE介導(dǎo)假性過(guò)敏反應(yīng)，這為評(píng)估舒更葡糖鈉在改善羅庫(kù)溴銨引起過(guò)敏反應(yīng)的有效性方面增加了難度。

4 小 結(jié)

舒更葡糖鈉、舒更葡糖鈉-羅庫(kù)溴銨復(fù)合物本身具有致敏特性，在尚不明確藥物相互作用機(jī)制且有證據(jù)不支持的情況下，將舒更葡糖鈉用于羅庫(kù)溴銨引起的過(guò)敏反應(yīng)，反而會(huì)有加重過(guò)敏反應(yīng)程度的風(fēng)險(xiǎn)。舒更葡糖鈉在某種情況下或許可以改善羅庫(kù)溴銨引起的過(guò)敏反應(yīng)，尤其在嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)時(shí)作為一種治療方法具有明顯的治療效果，但臨床醫(yī)生的治療行為應(yīng)有據(jù)可依，未來(lái)對(duì)舒更葡糖鈉和羅庫(kù)溴銨相互作用引起的致敏行為和免疫學(xué)變化的進(jìn)一步探究將為其臨床運(yùn)用提供可靠證據(jù)。